索马鲁肽(Semaglutide)通过调控FoXO1/DRP1通路抑制铁死亡缓解脑缺血再灌注损伤的机制研究

脑缺血再灌注损伤(CIRI)机制复杂，铁死亡与线粒体动态失衡是关键病理环节。来自中国的研究团队通过生物信息学预测和MCAO/R大鼠模型验证，发现GLP-1RA类药物索马鲁肽能激活GLP-1R受体，双向调控FoXO1/GPX4和DRP1/ACSL4通路，抑制自噬(Beclin1↓)、改善线粒体动力学(DRP1↓/Mfn2↑)，最终通过降低ROS、提升ATP抑制铁死亡，为缺血性卒中提供新型神经保护策略。

　　

当脑血管遭遇缺血再灌注袭击时，多种死亡程序在神经细胞中同时启动。最新研究发现，糖尿病明星药物索马鲁肽(Semaglutide)竟能化身"神经卫士"——这支由GLP-1受体(GLP-1R)激活的"特勤部队"，在脑缺血战场上演了精彩的多线作战。

生物信息学侦察兵率先锁定两大战略要地：FoXO1自噬通路和线粒体动态平衡。通过建立大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO/R)模型，研究者们观察到，索马鲁肽治疗组脑组织病理损伤显著减轻，凋亡的神经元数量锐减。分子检测显示，这支"特勤部队"能精准调控多个关键靶点：降低自噬标志物Beclin1的活跃度，抑制线粒体分裂"剪刀手"DRP1的活性，同时提升线粒体融合"粘合剂"Mfn2的表达水平。

更令人振奋的是，治疗组的能量工厂明显改善——ATP产量提升而ROS自由基水平下降。深入探查发现，索马鲁肽通过双重通路抑制铁死亡(Ferroptosis)：既通过FoXO1/GPX4通路增强细胞抗氧化能力，又借助DRP1/ACSL4通路稳定线粒体结构。这种多靶点协同作用机制，为开发缺血性卒中神经保护药物提供了全新思路。