基于机器学习的拓扑异构酶I抑制剂理性设计、筛选与活性验证研究

针对拓扑异构酶I(TOP I)抑制剂存在的水解稳定性差、毒性大及耐药性等问题，研究人员通过整合多源数据库构建550个高活性化合物数据集，创新性地采用五种分子指纹与六种机器学习算法组合构建30个QSAR模型，并运用人工神经网络优化设计和筛选出7个先导化合物，为TOP I相关癌症的靶向治疗提供了新思路。

　　

在基因组稳态守护者拓扑异构酶I（Topoisomerase I, TOP I）成为肺癌、胰腺癌等恶性肿瘤治疗靶点的背景下，科学家们突破传统定量构效关系（QSAR）方法的局限，从ChEMBL等数据库精选550个高活性化合物，巧妙地将ECFP4等五种分子指纹与随机森林等六种算法联姻，构建出30个预测模型。其中经过优化的神经网络模型大显身手，通过序列片段嵌入（SAFE）技术一口气设计出5938个候选分子。经过层层选拔——从活性预测、类药性评估到ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）画像，最终七位"优等生"脱颖而出。实验团队用MTT法为其中三位颁发"细胞毒性验证证书"，而分子对接和长达100纳秒的分子动力学模拟则揭示了另外四位候选者与TOP I蛋白"共舞"的分子细节。这场多学科交叉的研究盛宴，为攻克肿瘤耐药难题提供了全新的计算机辅助药物设计（CADD）范式。