综述：间充质干细胞：在早发性卵巢功能不全中恢复生育能力的治疗途径

这篇综述全面探讨了间充质干细胞（MSCs）及其衍生物（如外泌体）在治疗早发性卵巢功能不全（POI）中的潜力。文章系统分析了POI的病理机制（包括遗传、免疫和医源性因素），重点阐述了MSCs通过旁分泌、免疫调节和抗凋亡等多重作用恢复卵巢功能的分子机制，并对比了不同来源（如脐带、脂肪组织）MSCs的优劣。综述还前瞻性地讨论了细胞游离疗法（如外泌体）的临床转化挑战，为再生医学领域提供了重要见解。

　　

间充质干细胞：在早发性卵巢功能不全中恢复生育能力的治疗途径

引言

早发性卵巢功能不全（POI）指女性40岁前卵巢功能衰退，全球发病率约1-3%，表现为月经紊乱、雌激素缺乏和促卵泡激素（FSH）升高。传统激素替代疗法仅能缓解症状，而间充质干细胞（MSCs）因其自我更新、多向分化和免疫调节特性，成为再生医学领域的研究热点。最新证据表明，MSCs通过分泌生长因子（如VEGF、IGF-1）、细胞因子和细胞外囊泡（EVs），可重塑卵巢微环境，为POI治疗提供新思路。

病理机制与病因学

POI的核心病理是卵泡库的加速耗竭或功能异常，主要机制包括：

1. 卵泡闭锁加速：常见于化疗、放疗或自身免疫性卵巢炎，如抗卵巢抗体攻击颗粒细胞；

2. 卵泡功能障碍：与促性腺激素受体（如FSHR）信号通路缺陷相关；

3. 遗传因素：占已知病因的20%，包括X染色体异常（如特纳综合征45,X）和单基因突变（如FMR1前突变、BMP15）；

4. 医源性损伤：烷化剂化疗和盆腔放疗对原始卵泡具有显著毒性。

间充质干细胞的治疗机制

MSCs通过多途径协同作用：

• 旁分泌效应：分泌VEGF促进卵巢血管新生，HGF抑制颗粒细胞凋亡；

• 线粒体转移：通过隧道纳米管向受损卵母细胞递送健康线粒体；

• 外泌体调控：携带miR-17-5p等分子调节PI3K/AKT/mTOR通路，激活原始卵泡；

• 抗纤维化：降低卵巢间质胶原沉积，改善卵泡发育微环境。

临床转化进展

不同来源MSCs各具优势：

1. 脐带来源（UC-MSCs）：增殖能力强且免疫原性低，动物实验中可使FSH下降40%；

2. 脂肪来源（AD-MSCs）：取材便捷，在化疗损伤模型中显示促AMH分泌作用；

3. 经血来源（MenSCs）：具有卵巢趋向性，能上调卵巢中FOXL2表达。

临床前研究显示，MSCs移植可使POI模型小鼠的排卵率提高3倍，而外泌体疗法因无细胞扩增风险，成为更具转化前景的策略。最新临床试验（NCT03857854）报道，13例POI患者经卵巢局部注射后，4例恢复规律月经。

挑战与展望

当前瓶颈包括：

• 标准化生产：需建立GMP级外泌体分离流程；

• 剂量优化：动物实验有效剂量（10⁶ cells/卵巢）与人体换算存在差异；

• 长期安全性：需监测移植后5年内的肿瘤发生风险。

未来方向聚焦基因编辑MSCs（如过表达SOD2增强抗氧化能力）和3D生物打印卵巢支架技术的结合应用。随着类器官技术的发展，MSCs衍生的卵巢类器官可能成为个性化治疗的新平台。