中国多中心研究揭示Risdiplam治疗儿童脊髓性肌萎缩症的纵向疗效与安全性

浙江大学医学院附属儿童医院等8家中心联合开展中国首个Risdiplam治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)多中心真实世界研究，追踪34例1-3型SMA患儿8.3±4.6个月，证实CHOPINTEND评分月增1.8分(p<0.001)，76.5%患儿HFMSE评分显著改善，首次量化亚洲人群运动功能月改善值，为临床随访间隔制定提供循证依据。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)作为婴幼儿致死性遗传病的"头号杀手"，其致病机制源于SMN1基因突变导致的运动神经元存活蛋白(SMN)缺乏。尽管Risdiplam作为全球最新获批的SMN2剪接调节剂，在欧美临床试验(FIREFISH/SUNFISH)中展现出显著疗效，但亚洲人群尤其是中国患儿的真实世界数据长期空白。更关键的是，临床医生面临三大难题：不同SMA分型患儿的疗效差异如何量化？SMN2基因拷贝数对治疗效果有何影响？口服给药模式下最优随访间隔该如何确定？

为破解这些临床困境，浙江大学医学院附属儿童医院神经科联合山东大学附属儿童医院等7家医疗机构，开展了一项历时3年的多中心真实世界研究。研究人员收集了2021年9月至2024年11月期间34例1-3型SMA患儿的治疗数据，通过标准化运动功能量表(CHOPINTEND/HFMSE/RULM)评估和广义估计方程(GEE)建模，首次绘制出中国患儿运动功能改善的"月度增长曲线"。这项重要成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上，为亚洲SMA诊疗提供了关键循证依据。

研究采用三大关键技术方法：1) 多中心队列研究设计，纳入8家医疗机构的34例经基因确诊的5q-SMA患儿；2) 标准化运动功能评估体系，按年龄分型采用CHOPINTEND(≤2岁)、HFMSE(≥2岁能坐)、RULM(上肢功能)量表；3) 广义估计方程(GEE)量化不同亚组月改善值，关键变量包括治疗前病程、SMN2拷贝数(2/3/4拷贝)和SMA分型(1/2/3型)。

生存与喂养结局

所有15例1型患儿均存活且无需永久通气支持，突破自然病史中18月龄仅10%存活率的"死亡魔咒"。值得注意的是，3例延迟治疗(>7月龄)的1c型患儿仍获得临床显著改善，提示治疗时间窗可能比预期更宽。

运动功能量表评分

• CHOPINTEND量表：18例患儿末次随访评分较基线提升19分(p<0.001)，其中94%达临床显著改善(≥4分)。2拷贝SMN2的1型患儿呈现"跳跃式进步"，月增幅达2.7分(95%CI 2.1-3.3)。

• HFMSE量表：13例(76.5%)2-3型患儿评分显著提升，3型患儿月增0.3分(p=0.018)。但2例长病程(>10年)患儿出现评分下降，揭示神经元不可逆损伤的"时间窗效应"。

• RULM量表：7例患儿上肢功能月增0.7分(p<0.001)，75%改善幅度超自然病史2.4倍，证实药物对远端肌群的保护作用。

安全性特征

肺炎(8.9%)和上呼吸道感染(5.9%)为主要不良事件，无药物相关严重不良反应。1例使用无创通气的2型患儿顺利完成19个月治疗，验证了口服给药在重症患者中的便利性。

这项研究首次建立中国SMA患儿运动功能改善的量化模型：1型患儿CHOPINTEND评分呈"阶梯式增长"(月增2.7分)，而2-3型患儿HFMSE改善需4-5个月才能显现。更重要的发现是，治疗前病程与疗效呈显著负相关(r=-0.68，p<0.001)，每延迟1个月治疗，CHOPINTEND月增幅降低0.15分。这些数据不仅填补了亚洲人群疗效数据的空白，更创新性提出"4个月随访间隔"的临床实践方案，平衡了疗效评估需求与医疗资源消耗。

研究同时揭示SMN2拷贝数的"双刃剑"效应：2拷贝患儿虽症状更重，但对药物反应更敏感(CHOPINTEND月增2.7分)；而3拷贝患儿需更长时间(6-8个月)才能显现疗效。这一发现为临床预后预测提供了分子标志物。尽管样本量限制了对4拷贝患儿的分析，但研究构建的GEE模型为后续大样本研究奠定方法学基础。

这项来自中国多中心的真实世界证据，不仅验证了Risdiplam在不同SMA分型中的疗效梯度，更通过精准量化运动功能改善速度，为个体化治疗决策提供了"中国标准"。特别是对医疗资源匮乏地区，研究提出的"疗效时间窗"概念，帮助医生在有限随访条件下最大化治疗效果。随着基因治疗时代的到来，这些纵向数据将成为评估联合治疗策略的黄金参照。