表观遗传衰老与血浆阿尔茨海默病生物标志物的关联研究：基于西班牙裔/拉丁裔人群的多组学分析

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断的临床需求，通过分析2656名西班牙裔/拉丁裔成年人的表观遗传时钟(DunedinPACE等5种)与血浆Aβ40/Aβ42、p-Tau181等生物标志物的关联，发现第二代时钟PC-PhenoAge与所有生物标志物显著相关，并存在性别异质性。该研究为理解表观遗传衰老与AD病理的分子关联提供了首个种族特异性证据。

　　

阿尔茨海默病(AD)如同一个悄然侵蚀记忆的"时间窃贼"，全球每3秒就有1人确诊。随着人口老龄化加剧，预计到2060年美国的AD患者将翻倍至1380万。目前诊断依赖昂贵的PET扫描或侵入性腰椎穿刺，而血液生物标志物检测因其便捷性成为研究热点。然而，年龄对血浆Aβ₄₀、p-Tau₁₈₁等生物标志物的影响机制尚不明确，且西班牙裔/拉丁裔人群——这个美国增长最快的少数民族群体——的相关研究严重缺乏。

美国德克萨斯大学健康科学中心休斯顿分校（The University of Texas Health Science Center at Houston）的Myriam Fornage团队联合9家机构，在《Clinical Epigenetics》发表了一项开创性研究。通过分析2656名西班牙裔/拉丁裔成年人（平均62.5岁，65%女性）的多组学数据，首次揭示了表观遗传衰老与5种血浆AD生物标志物的关联。研究发现第二代表观遗传时钟PC-PhenoAge能最全面反映AD相关病理变化，其与神经丝轻链(NfL)的关联强度达3.5%方差解释度，且Aβ₄₂、p-Tau₁₈₁等标志物呈现显著性别差异，为开发种族特异性AD风险评估模型提供了新依据。

研究采用三大关键技术：1）基于Hispanic Community Health Study/Study of Latinos(HCHS/SOL)队列的2656份血浆样本，使用SIMOA超敏技术检测Aβ₄₀、Aβ₄₂、p-Tau₁₈₁、NfL和GFAP水平；2）通过Infinium MethylationEPIC芯片测量DNA甲基化，计算Hannum、Horvath等5种表观遗传时钟的年龄加速度；3）采用多变量线性回归模型分析表观遗传衰老与生物标志物的关联，并控制APOE基因型、轻度认知障碍(MCI)状态等混杂因素。

样本特征

研究人群包含7个西班牙裔亚群，墨西哥裔占比最高（35.8%）。男性在PC-Hannum等3种时钟中表现出更显著的表观遗传年龄加速（P<0.0001），且p-Tau₁₈₁水平显著高于女性（2.3 vs 1.9 pg/ml）。这些基线差异提示性别可能影响生物衰老与AD病理的关联模式。

表观遗传时钟与淀粉样蛋白标志物

所有时钟（除DunedinPACE外）均与较高Aβ₄₀水平相关（Beta=0.0033-0.0049）。PC-PhenoAge对Aβ₄₀和Aβ₄₂的方差解释度最高（1.9%和0.72%）。引人注目的是，DunedinPACE与Aβ₄₂/Aβ₄₀比值负相关，这种"逆关联"可能与其独特的"green-yellow"甲基化模块有关。

性别异质性分析

PC-PhenoAge加速与男性较高Aβ₄₂水平相关（P=0.002），却在女性中与较低Aβ₄₂/Aβ₄₀比值相关（Beta=-0.0032）。这种"性别二态性"在p-Tau₁₈₁中更为显著：男性PC-PhenoAge加速者的p-Tau₁₈₁水平升高15.8%（P=2×10^-4），而女性无此关联。这种差异可能源于性激素对表观遗传调控的影响。

神经退行性标志物关联

所有时钟均与NfL显著相关，其中PC-PhenoAge和GrimAge2的关联最强（Beta=0.0193和0.0153）。GrimAge2的DNAm血红蛋白A1C组分与NfL的关联尤为突出，提示糖代谢异常可能加速神经轴突损伤。相比之下，GFAP仅与PC-PhenoAge弱相关，而DunedinPACE竟与较低GFAP水平相关，这种矛盾现象需要后续研究验证。

该研究首次系统阐述了表观遗传衰老与AD血液标志物的多维关联，具有三大突破性意义：其一，PC-PhenoAge作为整合临床指标的"第二代时钟"，比传统时钟更能捕捉AD相关病理变化；其二，发现西班牙裔男性可能通过表观遗传加速机制更易积累tau病理，这解释了该人群AD风险性别差异的潜在生物学基础；其三，为血液检测联合表观遗传标记物开发AD早期预警系统提供了理论依据。研究局限性包括仅用外周血甲基化数据、效应值偏小等，未来需要结合脑组织表观基因组和纵向设计深入验证。