腺病毒载体COVID-19疫苗接种后血栓性血小板减少综合征（TTS）流行病学特征：基于英格兰哨点网络的队列研究

为解决腺病毒载体COVID-19疫苗（AZD1222）接种后血栓性血小板减少综合征（TTS）的流行病学特征不明问题，研究人员通过英格兰牛津-皇家全科医师学会（RCGP）哨点网络数据，分析2011-2022年超1800万人的队列，发现TTS在疫情前、疫情期间及疫苗接种后发生率均极低（0.42-2.41例/10万人年），证实AZD1222接种后TTS风险极低且与高龄、基础疾病相关，为疫苗安全性评估提供关键证据。

　　

在COVID-19大流行期间，腺病毒载体疫苗AZD1222（ChAdOx1-nCoV-19）的接种与一种罕见但严重的并发症——血栓性血小板减少综合征（TTS）的报道相关联。TTS表现为血栓栓塞（TE）事件与血小板减少（TCP）的联合发生，其机制被认为与疫苗诱导的免疫反应有关。然而，TTS在疫情前的基线发生率、疫情期间的变化趋势以及疫苗接种后的真实风险水平尚不明确，这成为公共卫生决策和疫苗安全性评估的关键科学问题。

牛津大学临床信息学与健康结局研究组的研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，通过分析英格兰牛津-皇家全科医师学会（RCGP）研究与监测中心哨点网络2011-2022年的数据，覆盖超1800万人的代表性人群，首次系统评估了TTS在不同时期的流行病学特征。研究创新性地采用系统化医学命名法（SNOMED）临床术语定义TTS事件（TE与TCP在±7天内共现），并链接英国国家免疫管理系统、医院统计和死亡登记等多源数据，构建了五个对比队列：疫情前（2011-2019年）、COVID-19确诊（2020年）、疫情两个阶段（2020年1-8月、8-12月）及AZD1222疫苗接种队列（2021-2022年）。

研究主要采用多变量逻辑回归和泊松精确检验方法。关键技术包括：（1）基于SNOMED术语构建TE/TCP复合事件算法；（2）通过365天洗脱期排除既存病例；（3）针对不同队列设定特异性风险窗口（如疫苗接种后28天）；（4）校正年龄、JCVI（英国疫苗接种与免疫联合委员会）高风险分组等混杂因素。队列数据来自英格兰1800余家全科诊所，经牛津RCGP临床信息学数字中心（ORCHID）安全环境处理。

研究结果显示，疫情前队列TTS发生率为0.42例/10万人年（95%CI 0.36-0.48），COVID-19确诊队列未观察到事件，疫情期间两阶段发生率分别为0.48和0.47例/10万人年。值得注意的是，AZD1222疫苗接种队列的TTS发生率为2.41例/10万人年（95%CI 1.47-3.72），虽高于其他队列，但绝对风险仍极低。敏感性分析显示，扩展TCP定义（血小板10-150×10⁹/L）或纳入心肌梗死/卒中时，TTS发生率最高升至3.87例/10万人年。

分层分析揭示重要特征：（1）年龄梯度：≥65岁人群TTS风险显著高于年轻组（OR=2.36，95%CI 1.82-3.07）；（2）基础疾病影响：慢性肝病（OR=5.75）、心血管疾病（OR=2.35）和糖尿病（OR=2.70）显著增加风险；（3）性别差异：男性接种者TTS发生率（60%）略高于女性，但置信区间重叠。多变量分析证实，JCVI定义的高风险人群（如免疫抑制、慢性肾病）TTS odds比普遍升高1.5-2.7倍。

讨论部分强调了三项关键发现：首先，研究验证了Brighton协作组TTS定义的敏感性——当采用更严格的实验室标准（仅血小板<100×10⁹/L）时，发生率较宽松标准下降60%。其次，AZD1222接种后TTS风险虽高于背景水平，但显著低于早期报告值（如英国临床实践研究数据链报告的5.8例/10万人年），这可能源于本研究采用初级医疗数据（漏诊住院病例）及更精准的风险窗口设定。最后，TTS与SARS-CoV-2感染的关系仍需探讨——尽管确诊队列零事件可能源于样本量限制，但疫情期间TE单独发生率升高提示病毒感染可能通过其他途径（如内皮损伤）促血栓形成。

该研究发表于《Drug Safety》的意义在于：（1）首次提供长达12年的TTS基线数据，为疫苗安全监测建立参照；（2）证实AZD1222接种后TTS的绝对风险极低（每百万接种者约24例），且风险集中于特定人群；（3）揭示现行电子病历系统缺乏TTS专用编码的局限性，呼吁建立标准化记录体系。这些结论为平衡疫苗接种收益-风险比提供了循证依据，尤其支持对高龄及慢性病患者加强监测的临床实践。