肝肠轴代谢-免疫互作揭示：葡萄糖激酶激活剂通过GK-GKRP解离增加胃肠疾病风险的多组学机制

来自多领域的研究团队针对葡萄糖激酶激活剂(GKAs)长期胃肠安全性问题，创新性利用孟德尔随机化(MR)和单细胞多组学技术，揭示GK-GKRP解离通过PPAR/NF-κB通路介导的代谢-免疫串扰，显著增加IBD和MASLD风险，为精准用药提供分子靶点。

　　

这项突破性研究揭示了葡萄糖激酶(Glucokinase, GK)调控的双刃剑效应。通过孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)分析，科研人员发现：利用葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)基因变异模拟的GK-GKRP解离作用，会显著推高肠易激综合征(IBS)、克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)的发病风险，这种效应独立于其已知的代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)关联。

多组学数据描绘出精妙的致病网络——脂质代谢性状与炎症蛋白(pQTL)通过PPAR和NF-κB信号通路形成级联反应，其中成纤维细胞生长因子21(FGF-21)、集落刺激因子1(CSF1)、CD40分子和C-X-C基序趋化因子9(CXCL9)等关键介质，在单细胞分辨率下展现出疾病特异的空间分布特征。Cellchat分析更捕捉到细胞间"分子对话"的精彩瞬间：CSF、CXCL/CCL趋化因子家族、转化生长因子β(TGFβ)、内脂素(Visfatin)、半乳糖凝集素(Galectin)和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)等信号分子，在免疫细胞、实质细胞和间质细胞间构建起错综复杂的通讯网络。

值得注意的是，直接激活GK与GK-GKRP解离呈现截然不同的生物学效应。后者通过独特的"代谢-免疫"双轨调控机制，在肝肠轴(gut-liver axis)上形成恶性循环，这为临床用药敲响警钟——针对合并代谢性疾病和胃肠病变的患者群体，需要个性化设计GKA治疗方案。