30-羟基藤黄酸增强顺铂对HPV阳性头颈鳞癌的协同治疗效果及其机制研究

本研究针对HPV阳性头颈鳞癌(HNSCC)治疗中病毒癌蛋白E6抑制凋亡的难题，通过建立优化的小鼠异种移植模型，首次证实30-羟基藤黄酸(GA-OH)可特异性阻断E6-E6AP/caspase-8相互作用，显著增强顺铂的抑瘤效果(*p=0.0105)，且未出现明显毒性反应。该发现为HPV相关恶性肿瘤的靶向联合治疗提供了新策略。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是全球第六大常见恶性肿瘤，其中70%的口咽癌与高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染相关。HPV16型E6癌蛋白通过降解p53和caspase-8等关键凋亡分子，导致传统放化疗疗效受限且伴随严重功能损伤。针对这一临床困境，Loma Linda University的研究团队在《BMC Cancer》发表突破性研究，发现天然产物藤黄酸的衍生物30-羟基藤黄酸(GA-OH)能有效阻断E6功能，使顺铂对HPV阳性肿瘤的抑制效果提升34.14 mm³/天(*p=0.0105)，为靶向病毒致癌机制的组合疗法奠定基础。

研究采用三大关键技术：1) 建立UM-SCC47 ffLuc-eGFP细胞系构建HPV阳性HNSCC小鼠异种移植模型；2) 通过剂量探索实验确定GA-OH最佳耐受剂量(0.6 mg/kg)；3) 结合IVIS活体成像、组织病理学分析和GLSR统计模型评估治疗效果。

剂量探索研究

通过梯度剂量测试发现，高于2 mg/kg的GA-OH会引起注射部位炎症反应，最终确定0.6 mg/kg为最佳平衡点，该剂量下仅见肌酸激酶(CK)水平4倍升高(p<0.0001)。

抗肿瘤疗效

采用六组治疗方案对比显示：GA-OH单药虽未显著抑制肿瘤生长，但与顺铂联用使肿瘤日增长量减少34.14 mm³(*p=0.0105)，显著优于单用顺铂组。免疫组化证实联合组凋亡标志物caspase-3和p21表达增加，坏死区域扩大。

毒性评估

除CK和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高外，各组小鼠体重、器官系数均正常，表明GA-OH具有良好安全性。值得注意的是，GA-OH可能通过抑制CYP3A4酶延缓顺铂代谢，增强疗效的同时也增加肌肉毒性风险。

该研究首次在体内证实GA-OH通过重建凋亡通路增强化疗敏感性的双重机制：一方面阻断E6介导的p53降解，另一方面稳定caspase-8表达。这种"病毒靶向+化疗"的组合策略，为改善HPV阳性头颈癌患者生活质量提供了新思路，尤其适合年轻患者长期生存需求。未来需进一步优化给药方案，平衡CYP3A4抑制带来的增效与毒性问题。