壬二酸通过调控NF-κB/MAPK信号通路抑制CCL2/CCR2轴介导的急性髓系白血病皮肤浸润机制研究

本研究针对白血病皮肤浸润(LC)缺乏有效治疗方案的临床难题，揭示了CCL2/CCR2轴在急性髓系白血病(AML)皮肤转移中的关键作用。武汉大学团队通过体外实验和PDX小鼠模型证实，抗氧化剂壬二酸(AZA)能通过抑制NF-κB/MAPK通路下调角质细胞CCL2分泌，同时降低AML细胞CCR2表达，显著减少白血病细胞皮肤浸润。该研究为LC治疗提供了新靶点，发表于《BMC Cancer》具有重要转化价值。

　　

当急性髓系白血病(AML)患者出现皮肤结节或红斑时，往往预示着疾病进展和不良预后——这种现象被称为白血病皮肤浸润(LC)。尽管LC在AML中的发生率高达10-15%，其发生机制却长期不明，临床上也缺乏特异性治疗手段。更棘手的是，这类患者5年生存率仅8.6%，远低于普通AML患者。既往研究提示CCL2/CCR2这对趋化因子受体可能参与肿瘤转移，但它们在LC中的作用仍是未解之谜。

武汉大学中南医院血液科和皮肤科的研究团队独辟蹊径，将目光投向皮肤的第一道防线——角质细胞。研究人员推测，在AML特有的氧化应激环境下，这些细胞可能通过分泌趋化因子"引诱"白血病细胞向皮肤聚集。为验证这一假说，团队设计了一系列精巧实验：首先通过免疫组化证实LC患者皮肤中CCL2/CCR2表达显著升高；随后利用H₂O₂诱导氧化应激的角质细胞模型，发现其分泌的CCL2能通过激活NF-κB/MAPK信号通路，强力吸引表达CCR2的AML细胞迁移。

研究的关键突破在于发现皮肤科常用药物壬二酸(AZA)的双重作用机制。这种原本用于治疗痤疮的抗氧化剂，不仅能抑制角质细胞通过NF-κB/MAPK通路产生CCL2，还能直接下调AML细胞表面CCR2表达。在团队首创的"皮肤微量浸润"PDX小鼠模型中，AZA治疗使皮肤白血病细胞减少约60%，为临床转化提供了令人振奋的证据。该成果发表于肿瘤学权威期刊《BMC Cancer》，为破解LC治疗困境提供了全新思路。

研究主要采用五种关键技术：1)免疫组化分析临床LC标本；2)Transwell实验检测细胞迁移；3)流式细胞术测定ROS水平；4)PDX-AML小鼠模型构建；5)Western blot和qPCR分析信号通路。样本来源于4例LC患者皮肤组织和AML患者骨髓原代细胞。

CCL2和CCR2在LC患者皮肤病变中表达增加

CCL2/CCR2促进AML细胞向皮肤迁移，AZA可抑制此过程

通过Transwell实验发现，H₂O₂刺激的角质细胞上清可增强AML细胞迁移，而AZA处理或CCR2拮抗剂能显著抑制此效应。Western blot证实AZA使U937等细胞CCR2表达降低50%以上。

PDX-AML模型显示AZA减少皮肤白血病细胞浸润

AZA通过NF-κB/MAPK通路抑制角质细胞CCL2产生

信号通路分析显示，AZA能阻断H₂O₂诱导的p-ERK、p-JNK、p-P38和p-P65磷酸化，证实其对NF-κB/MAPK通路的抑制作用。

这项研究首次系统阐明了CCL2/CCR2轴在LC发生中的核心作用，创新性发现AZA通过"角质细胞-白血病细胞"双向调控机制抑制皮肤浸润。特别值得注意的是，团队在PDX模型中观察到AML细胞"皮肤微量浸润"现象，为LC早期诊断提供了新视角。从转化医学角度看，AZA作为已上市药物，其治疗LC的临床转化路径明确，有望快速惠及患者。该研究不仅为LC治疗带来突破，也为肿瘤微环境研究提供了范式借鉴。