新抗原mRNA疫苗联合PD-1抑制剂通过诱导祖细胞耗竭T细胞治疗胃癌腹膜转移的研究

《Gastric Cancer》：Neoantigen mRNA vaccines induce progenitor-exhausted T cells that support anti-PD-1 therapy in gastric cancer with peritoneal metastasis

本研究针对胃癌腹膜转移这一临床难题，创新性地开发了新抗原(neoAg)mRNA-LNP疫苗联合PD-1抑制剂的治疗方案。日本近畿大学等机构研究人员通过构建编码三种新抗原的mRNA疫苗，在YTN16小鼠胃癌模型中证实该方案能显著诱导neoAg特异性CD8+ T细胞反应，特别是增加肿瘤内祖细胞耗竭(Texprog)和中间耗竭(Texint)T细胞亚群，在皮下和腹膜转移模型中均实现肿瘤完全消退，为改善胃癌腹膜转移患者预后提供了新策略。

　　

胃癌是全球第五大常见癌症，腹膜转移是其最棘手的临床问题之一。这类患者中位生存期仅4-6个月，现有疗法如腹腔热灌注化疗联合肿瘤减灭术的疗效存在争议，而PD-1抑制剂单药或联合化疗对腹膜转移患者效果有限。这一困境的核心在于腹膜转移灶独特的免疫微环境——要么缺乏T细胞浸润，要么浸润的T细胞处于功能耗竭状态。如何打破这种免疫抑制状态，成为提高治疗效果的关键突破口。

日本近畿大学医学院免疫学系的Koji Nagaoka等研究人员在《Gastric Cancer》发表的研究，为这一难题带来了突破性解决方案。研究团队利用前期发现的三种新抗原(mCdt1、mScarb2和mZfp106)，创新性地开发了基于脂质纳米颗粒(LNP)递送的mRNA疫苗，并在自建的YTN16小鼠胃癌模型（兼具皮下和腹膜转移特性）中系统评估了其治疗效果。

研究主要采用以下关键技术方法：1）构建编码三种新抗原的串联微小基因mRNA-LNP疫苗；2）通过MHC I类二聚体分析和细胞内细胞因子染色(ICS)检测neoAg特异性CD8⁺ T细胞；3）建立预防性和治疗性腹膜转移模型，通过生物发光成像监测肿瘤负荷；4）利用流式细胞术分析肿瘤浸润T细胞亚群（Tex_prog、Tex_int和Tex_term）。

neoAg-mRNA-LNP疫苗高效诱导neoAg特异性CD8⁺ T细胞
研究发现，相比传统的新抗原树突状细胞(DC)疫苗，mRNA-LNP疫苗仅需两次5μg剂量即可诱导更高频率的neoAg特异性CD8⁺ T细胞（mCdt1特异性达4.3±1.2%）。更重要的是，这些T细胞能识别YTN16肿瘤细胞自然呈递的抗原肽-MHC复合物，产生更强的IFNγ应答，在预防性实验中使12/12小鼠的皮下肿瘤完全消退。

联合治疗在治疗性模型中展现卓越疗效
在已建立皮下肿瘤的治疗实验中，mRNA-LNP疫苗单药使5/8小鼠肿瘤消退，而联合PD-1抑制剂后所有小鼠(8/8)均实现完全缓解。关键机制在于联合治疗显著增加了肿瘤内neoAg特异性祖细胞耗竭T细胞(Tex_prog)数量，这类细胞具有持续分化为效应性Tex_int细胞的潜能，从而维持长期抗肿瘤免疫应答。

突破腹膜转移治疗瓶颈
在更具挑战性的腹膜转移模型中，mRNA-LNP疫苗预防性使用完全阻断了肿瘤播散；对于已建立的腹膜转移，联合治疗使肿瘤荧光信号持续下降，而单药组均出现反弹。这提示疫苗诱导的T细胞能有效浸润并控制腹膜转移灶。

这项研究的重要意义在于：1）首次证实mRNA-LNP疫苗能克服胃癌腹膜转移的免疫抑制微环境；2）阐明PD-1抑制剂通过"解放"Tex_prog细胞的增殖分化潜能来增强疫苗效果；3）为临床转化提供了明确方案——两次5μg剂量即可产生显著疗效。考虑到腹膜转移胃癌患者对现有免疫治疗反应率不足20%，这种新型联合策略有望改写临床实践。研究采用的LNP递送技术和新抗原筛选方法也可推广至其他实体瘤治疗，为癌症免疫治疗开辟了新途径。