靶向ACVR1抑制癌症相关成纤维细胞增殖：结直肠癌治疗新策略

本研究针对结直肠癌(CRC)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的促瘤机制，通过单细胞测序和类器官共培养模型，首次揭示BMP7-ACVR1轴在CAFs与癌细胞互作中的关键作用。研究人员发现ACVR1抑制剂可显著抑制CAFs增殖并间接抑制肿瘤生长，同时证实BMP7和ACVR1高表达是II期CRC不良预后的独立预测因子，为靶向肿瘤微环境治疗提供了新靶点。

　　

结直肠癌作为全球第三大高发恶性肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：一是肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞(CAFs)的异质性导致传统治疗抵抗，二是缺乏针对CAFs的有效靶向策略。尽管单细胞分析已鉴定出CAFs亚群，但如何精准干预促瘤性CAFs仍是未解难题。大阪大学医学系研究科（Osaka University Graduate School of Medicine）的研究团队创新性地采用二维类器官(2DOs)模型，揭示了ACVR1-BMP7信号轴在CAFs调控中的核心地位，相关成果发表于《Annals of Surgical Oncology》。

研究团队运用三大关键技术：1）建立保留患者肿瘤特性的二维类器官(2DOs)移植模型；2）通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析CAFs亚群特征；3）采用直接/间接共培养体系验证细胞互作机制。临床样本来自大阪国际癌症研究所63例II期CRC患者队列。

主要发现：

1. CAFs促瘤机制验证
   通过构建DsRed标记的2DOs小鼠移植瘤模型，分离获得CD45^-TER119^-的鼠源基质细胞(mSCs)。共培养实验显示，mSCs可使癌细胞对5-FU耐药性提升3倍，移植瘤体积增长2.1倍（p<0.01），证实CAFs的促瘤作用。

1. 单细胞解析关键靶点
   scRNA-seq将mSCs分为6个亚群，其中Cluster 5（肌成纤维细胞样CAFs）高表达ACVR1。CellPhoneDB分析发现，癌细胞来源的BMP7与CAFs的ACVR1形成显著互作（p=1.2×10^-5）。TCGA数据库验证该轴与不良预后相关（HR=2.3, p=0.008）。

1. 靶向干预效果验证
   ACVR1抑制剂LDN-193189处理使mSCs增殖率降低62%（p<0.001），并逆转BMP7的促增殖效应。双标免疫荧光显示，癌巢中CK20⁺BMP7⁺细胞与间质ACVR1⁺细胞间距较正常腺管缩短4.7倍（p<0.001），证实空间互作。

1. 临床预后价值
   在II期CRC中，ACVR1^high/BMP7^high患者5年生存率仅为38.5%，显著低于其他组（72.0%, p=0.003）。多因素分析显示该组合是独立预后因素（DFS: HR=3.1, p=0.002）。

研究意义：
该研究首次阐明ACVR1作为CAFs特异性靶点的治疗价值，突破传统靶向癌细胞策略的局限。通过创新性整合类器官模型与单细胞技术，证实靶向肿瘤微环境中BMP7-ACVR1轴可同时克服CAFs介导的化疗抵抗和肿瘤进展。临床数据为II期CRC分层治疗提供新型生物标志物，ACVR1抑制剂LDN系列药物已进入转化研究阶段。研究团队特别指出，需关注ACVR1抑制剂对肠道干细胞生态位的潜在影响，这为后续药物优化指明方向。