β-三酮类化合物尼替西农通过体表接触途径高效杀灭抗药性蚊媒的作用机制研究

本研究针对全球病媒控制中日益严重的杀虫剂抗性问题，创新性地发现酪氨酸代谢通路关键酶4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)抑制剂尼替西农(nitisinone)可通过体表接触途径高效杀灭吸血后的抗药性蚊虫。研究人员通过玻璃板跗节接触实验、点滴法和改良CDC瓶装实验证实，该FDA已批准药物对冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)、致倦库蚊(Culex quinquefasciatus)和埃及伊蚊(Aedes aegypti)等主要病媒蚊种的抗药性品系均具有显著致死效果，且作用机制独立于现有IRAC分类体系，为开发新型病媒控制策略提供了重要靶点。

　　

在病媒传播疾病防控领域，杀虫剂抗性已成为全球性挑战。随着疟疾、登革热和寨卡病毒等疾病的传播媒介对拟除虫菊酯等传统杀虫剂产生广泛抗性，病媒控制项目效果正面临严重威胁。尤其值得注意的是，吸血后的蚊虫对杀虫剂耐受性会显著增强，这种现象进一步削弱了室内滞留喷洒(IRS)等主要防控措施的效果。面对这一困境，利物浦热带医学院（Liverpool School of Tropical Medicine）的研究团队将目光投向了昆虫血液消化过程中的关键代谢通路。

研究人员创新性地探索了靶向酪氨酸代谢途径的杀虫策略。在《BMC》发表的研究中，他们系统评估了四种β-三酮类HPPD抑制剂对蚊媒的杀灭效果。这些化合物原本是除草剂或人类药物，其中尼替西农作为治疗遗传性酪氨酸血症的孤儿药，具有已知的安全性和稳定性优势。

研究采用多维度技术路线：通过玻璃板跗节接触实验模拟蚊虫停歇在药剂处理表面的自然行为；采用点滴法精确测定化合物的本征活性；改良CDC瓶装实验则用于确定判别剂量。所有实验均使用吸血后1小时内的雌蚊，样本包括对拟除虫菊酯、有机氯类和氨基甲酸酯类杀虫剂具有多重抗性的冈比亚按蚊品系，以及致倦库蚊和埃及伊蚊等关键病媒物种。

HPPD抑制剂筛选揭示尼替西农的特异性活性

在125 mg/m²浓度下，仅尼替西农对吸血后的冈比亚按蚊Kisumu品系表现出显著致死效果，72小时校正死亡率达95%以上，而其他β-三酮类化合物（甲基磺草酮、环磺酮和苯吡唑草酮）的活性均未达到80%的阈值效应。值得注意的是，未吸血蚊虫对所有测试化合物均不敏感，证实了该作用机制对血液消化过程的依赖性。

尼替西农的强效本征活性

点滴法实验显示，0.01%尼替西农溶液（20 ng/蚊）即可在24小时内达到80%致死率，LD₅₀和LD₉₅分别相当于0.72 mg/m²和0.92 mg/m²，表现出优于常规杀虫剂的剂量效应曲线斜率。

抗药性品系的广谱敏感性

在125 mg/m²浓度下，尼替西农对具有kdr突变和代谢抗性机制的Tiassalé 13和VK7 2014品系的72小时致死率均超过92%，且与敏感品系Kisumu无显著差异。这种"抗性不敏感"特性在致倦库蚊Muheza（抗拟除虫菊酯品系）和埃及伊蚊New Orleans品系中也得到验证，尽管后两种蚊虫的敏感性相对较低。

这项研究的重要意义在于揭示了靶向血液消化通路的新型病媒控制策略。尼替西农通过抑制HPPD酶阻断酪氨酸降解，导致吸血蚊虫出现特征性体色加深和瘫痪症状，这种作用机制完全不同于现有IRAC分类的任何杀虫剂类别。其独特的"吸血激活"特性特别适合IRS应用场景，可有效杀灭在喷洒表面停歇的吸血后蚊虫——这一阶段蚊虫通常对传统杀虫剂耐受性最强。

研究结果支持将尼替西农开发为新一代室内滞留喷洒制剂或长效杀虫蚊帐的活性成分。作为已通过FDA审批的药物，尼替西农具有明确的毒理学特征和环境稳定性优势，可显著缩短研发周期。该发现不仅为控制疟疾、登革热等传统病媒疾病提供了新工具，对应对奥罗普切病毒(OROV)和乌苏图病毒(USUV)等新发虫媒病毒威胁也具有重要战略价值。