CD137信号通路通过调控T细胞活化及斑块内血管新生影响静脉移植物动脉粥样硬化进程

为解决静脉移植物动脉粥样硬化失败这一临床难题，荷兰莱顿大学医学中心外科团队聚焦T细胞活化关键分子CD137，通过小鼠模型揭示CD137信号通过驱动CD8+ T细胞分化为效应记忆亚群（Tem）并上调IFN-γ分泌，显著抑制斑块内血管新生（intraplaque angiogenesis），同时促进新生血管周细胞覆盖（ACTA2+），为早期免疫干预提供新靶点。该研究发表于《JACC: Basic to Translational Science》。

　　

心血管疾病治疗中，静脉移植术后发生的动脉粥样硬化仍是导致移植物失败的主要原因。尽管已知免疫细胞浸润在斑块形成中起关键作用，但T细胞各亚群的具体贡献机制尚不明确。尤其令人困惑的是，既往研究显示CD8⁺ T细胞在动脉粥样硬化中兼具促炎和保护双重作用，这种矛盾现象背后的调控机制亟待破解。更棘手的是，静脉移植物斑块特有的病理性血管新生（intraplaque angiogenesis）现象，其与免疫细胞的交互作用几乎未被探索。

针对这些科学盲区，荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center）外科系的Alwin de Jong团队创新性地采用载脂蛋白E3莱顿（ApoE3*Leiden）转基因小鼠静脉移植模型，这种模型能模拟人类不稳定性斑块特征。研究人员通过时序性流式细胞分析、超声动态监测和免疫组化等多技术联用，首次系统描绘了斑块发展过程中T细胞的动态演变规律，并重点解析了共刺激分子CD137（又称4-1BB）的信号通路在调控斑块稳定性中的核心作用。

关键技术方法包括：建立高脂饮食诱导的ApoE3*Leiden小鼠静脉移植模型；采用流式细胞术纵向分析CD4⁺/CD8⁺ T细胞亚群及其活化标志物（CD69/CD137）表达；通过超声成像定量血管重塑参数；使用抗CD137激动剂/拮抗剂抗体进行干预；三维主动脉环实验验证T细胞对血管新生的直接影响；ELISpot检测IFN-γ分泌活性。

主要发现如下：

1. CD8⁺ T细胞在斑块进展中优势扩增

时序分析显示，移植后28天CD8⁺ T细胞数量激增22倍，显著高于CD4⁺ T细胞的3倍增幅。效应记忆T细胞（Tem，CD44⁺CD62L^-）在CD8⁺亚群中增加6倍，提示其在斑块演进中的主导地位。

2. CD137标记早期T细胞活化窗口

术后1天即检测到CD8⁺ T细胞高表达CD137（平均荧光强度达118,861），其表达量远超其他细胞类型20倍以上。这种瞬时表达模式为干预时机选择提供了精准时间窗。

3. CD137激动剂改善血管重塑

单次术后给予抗CD137激动抗体使管腔面积增加34%，血管壁面积减少30%。组织学显示该组ACTA2⁺平滑肌细胞覆盖增加1倍，斑块稳定性显著提升。

4. 双重调控血管新生

激动剂治疗使斑块内新生血管密度降低45%，并通过CD8⁺ T细胞依赖机制促进周细胞覆盖（提升67%）。机制上，活化T细胞分泌的IFN-γ可能通过上调CXCL10抑制血管生成。

5. 免疫记忆形成持久保护

即便在干预28天后，激动剂组仍可检测到循环KLRG1⁺CD43^1B11效应T细胞扩增8倍，提示CD137激活诱导了长效免疫监视。

这项研究首次阐明CD137-CD137L轴通过时空特异性调控T细胞应答影响静脉移植物命运。其临床意义在于：揭示术后早期（1-3天）是干预黄金窗口；提出CD137激动剂可能通过"一箭双雕"机制——既抑制病理性血管新生又增强血管稳定性；为开发靶向免疫调节方案提供理论依据。值得注意的是，该团队在人类静脉移植物标本中验证了CD137⁺ T细胞的定位特征，强化了研究结论的转化价值。未来研究需进一步明确CD137激动剂的最佳给药方案及其对移植血管长期通畅率的影响。