靶向SOD1和TTR的RNA疗法突破：Tofersen与Eplontersen在遗传性ALS和ATTR淀粉样变性中的临床转化价值

Biogen与AstraZeneca分别开发出针对遗传性神经退行性疾病的RNA靶向疗法：Tofersen作为首个SOD1-ALS基因治疗药物，通过鞘内注射降低SOD1蛋白水平达29%；Eplontersen则通过皮下自注射方式抑制TTR生成，为ATTR淀粉样变性患者提供新选择。两项研究均显示生物标志物（NfL、SOD1）显著改善，部分患者症状进展延缓，分获2025年Galenus奖提名。

　　

神经退行性疾病领域正面临治疗手段匮乏的困境，特别是对于由特定基因突变引起的罕见类型。以肌萎缩侧索硬化症(ALS)为例，超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变导致的亚型约占家族性ALS的20%，患者平均生存期仅3-5年。同样令人困扰的还有转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性，这种因蛋白质错误折叠引发的全身性疾病可导致进行性神经病变和心肌病。传统疗法仅能缓解症状，无法针对疾病根源。

为突破这一治疗困局，Biogen公司的研究人员开发了首个靶向SOD1的反义寡核苷酸(ASO)药物Tofersen(Qalsody^?)。该药物通过鞘内注射给药，能特异性结合SOD1 mRNA并促进其降解。关键的VALOR III期研究纳入108例快速进展型SOD1-ALS患者，虽然主要终点ALSFRS-R评分（修订版ALS功能评定量表，范围0-48分）的组间差异未达统计学显著性（Tofersen组下降6.98分 vs 安慰剂组8.14分，p=0.97），但生物标志物分析显示治疗组脑脊液SOD1蛋白水平降低29%，而安慰剂组反而升高16%。更令人鼓舞的是，血清神经丝轻链(NfL)水平——反映轴突损伤的关键指标——在治疗组降低60%，安慰剂组却升高20%。开放标签扩展研究显示，早期治疗组在52周时功能衰退更缓慢，慢肺活量(SVC)和握力下降幅度更小。

与此同时，AstraZeneca研发的Eplontersen(Wainzua^°)为ATTR淀粉样变性提供了创新解决方案。这种可自行皮下注射的ASO药物通过抑制肝脏TTR蛋白合成发挥作用。基于NEURO-TTRansform研究数据（纳入144例遗传性ATTR多发性神经病患者），该药物显著改善了神经病变指标和生活质量，使其成为首个适用于Coutinho 1-2期患者的居家治疗选择。

研究采用的核心技术包括：1) 针对SOD1和TTR mRNA设计的化学修饰ASO；2) 鞘内给药系统（Tofersen）与皮下自动注射笔（Eplontersen）两种递送方案；3) 采用ALSFRS-R量表和Norfolk QOL-DN问卷进行功能评估；4) 通过HPLC-MS检测脑脊液SOD1蛋白水平；5) 单分子阵列技术(Simoa)定量血清NfL浓度。

【临床疗效】

Tofersen治疗组在长期随访中表现出延缓疾病进展的趋势。真实世界数据显示，接受11个月（6-18个月）治疗的16例患者中，50%疾病进展速度减缓，10例症状严重程度减轻。值得注意的是，33.3%患者对治疗"极度满意"，46.7%表示"非常满意"。

【安全性特征】

Tofersen常见不良反应包括注射部位疼痛（38%）、关节痛（24%）和脑脊液白细胞增多（18%）。严重不良事件需警惕2.7%发生率的中枢神经系统炎症（如脊髓炎、假性脑膜炎）和1.4%的神经根炎。Eplontersen则展现出更优的安全特性，主要不良反应为轻度注射部位反应。

【作用机制验证】

两项研究均证实ASO可有效调控靶蛋白：Tofersen使SOD1蛋白持续降低，Eplontersen使血清TTR水平下降>80%。这种靶向基因表达的干预方式为其他遗传性神经疾病提供了范式。

【生物标志物关联】

NfL水平变化与临床改善呈强相关性，证实其可作为治疗反应的早期预测指标。Tofersen组NfL降低58%的患者表现出更佳的功能保留。

这项发表于《DNP – Die Neurologie》的研究标志着神经遗传病治疗进入精准医学时代。虽然Tofersen对ALSFRS-R评分的改善未达统计学显著性，但生物标志物的显著变化和长期随访数据支持其疾病修饰潜力。Eplontersen则通过便捷的给药方式革新了ATTR治疗模式。两项成果共同证明：1) ASO技术可突破血脑屏障实现CNS靶向治疗；2) 基因特异性疗法对单基因神经病具有转化价值；3) 生物标志物指导的早期干预可能改变疾病自然史。这些突破为正在研发中的C9ORF72-ALS和亨廷顿病ASO疗法提供了重要参考。Dr. Matthias Herrmann等研究者强调，需要更大样本研究来明确治疗对不同进展速度亚组的差异效应，并探索联合治疗策略。