Pantethine通过改善辅酶A合成通路治疗PPCS缺陷型扩张型心肌病的机制与临床转化研究

本研究针对罕见的PPCS缺陷症(PPCS DD)导致的扩张型心肌病(DCM)，通过鉴定6例新患者突变谱，构建患者来源的iPSC心肌模型，证实PPCS变异导致辅酶A(CoA)合成障碍。研究发现Pantethine可提升细胞内CoA水平，改善心肌细胞收缩功能和心律失常表型，并在长期临床随访中显示疗效。该研究为PPCS DD的早期诊断和靶向治疗提供了重要依据。

　　

在罕见遗传性心肌病研究领域，PPCS缺陷症(PPCS DD)因其独特的代谢异常机制备受关注。这种由磷酸泛酰半胱氨酸合成酶(PPCS)基因突变引起的疾病，通过干扰辅酶A(CoA)生物合成通路，导致扩张型心肌病(DCM)等严重临床表现。尽管全球仅报道12例患者，但该病在婴幼儿期的高致死率凸显其研究的紧迫性。目前临床上面临三大挑战：诊断困难导致的延误治疗、缺乏特异性治疗手段，以及CoA代谢紊乱与心肌功能障碍的分子关联机制不明。

针对这些关键问题，德国慕尼黑工业大学医学院再生医学中心(Technical University of Munich, School of Medicine and Health)联合赫尔姆霍茨慕尼黑研究中心的研究团队开展了一项突破性研究。通过多中心协作，研究人员鉴定了6例携带新型PPCS突变的患者，构建了首个PPCS DD的体外心脏模型系统，并验证了Pantethine的治疗潜力。这项发表在《Communications Medicine》的研究，为理解CoA代谢与心脏功能的关系提供了新视角，同时开辟了代谢干预治疗遗传性心肌病的新途径。

研究团队采用多学科交叉的研究策略：通过全外显子测序鉴定患者PPCS突变；利用患者来源的成纤维细胞和诱导多能干细胞(iPSC)建立2D和3D心肌模型；采用微孔板法检测CoA水平；通过生物力学分析系统评估工程化心脏组织的收缩功能；结合长期临床随访评估Pantethine治疗效果。

患者鉴定与临床特征分析

新发现的6例患者均表现为DCM，部分伴有神经肌肉症状。基因分析显示所有突变均位于PPCS基因第1外显子，形成突变热点区。结构预测表明这些变异通过破坏酶活性中心(Y78H)、二聚化界面(R106P)或底物结合位点(E233V)影响PPCS功能。值得注意的是，携带E233V变异的患者仅表现为单纯性DCM，而其他突变患者呈现"DCM+"表型，提示基因型-表型相关性。

分子机制解析

Western blot证实患者细胞中PPCS蛋白稳定性显著降低。CoA检测显示患者来源的iPSC、心脏前体细胞和心肌细胞均存在CoA缺乏，且在心肌分化过程中进行性加重。这一发现解释了为何PPCS缺陷主要影响高能量需求的成熟心肌细胞。

Pantethine的治疗潜力

体外实验显示500μM Pantethine可使患者成纤维细胞的CoA水平恢复至正常范围的75-90%。在iPSC分化的心肌细胞中，Pantethine处理显著改善肌节组织、钙瞬变幅度(ΔF/F₀提升1.5倍)和心律失常发生率(从42-54%降至24-26%)。3D心脏补片实验进一步证实Pantethine可提高收缩力(增加2.1倍)和有效不应期(ERP)，部分恢复力-频率关系(FFR)。

临床转化验证

4例接受Pantethine治疗的患者(剂量10-17mg/kg/天)显示持续改善：患者F1.II的肌酸激酶(CK)水平稳定在365U/L以下，左心室功能维持正常低限；患者F5.IV.1的心律失常消失；家族6的两例患者心功能稳定维持6年，直至其中1例因COVID-19并发症去世。

研究结论部分强调了三方面重要意义：首先，PPCS DD的临床异质性可能与突变影响不同的PPCS异构体有关，这为理解疾病谱提供了新思路。其次，研究确立了CoA水平作为可靠的生物标志物，Pantethine治疗可部分逆转心脏表型，但完全恢复可能需要早期干预。最后，建立的iPSC心脏模型为个性化医疗和药物筛选提供了理想平台。

这项研究不仅扩展了对PPCS缺陷症的认识边界，更重要的是建立了从基因诊断到代谢治疗的完整研究范式。发现的Pantethine治疗窗口期为这类"无药可治"的罕见病带来了希望。未来研究将聚焦于优化Pantethine给药方案，探索4'-P-pantetheine等更稳定衍生物的应用，以及阐明肠道微生物组在CoA代谢中的作用，这些方向都可能进一步提升治疗效果。该成果也为其他CoA相关疾病(如PKAN、PPCDCDD)的治疗策略提供了重要参考。