靶向循环二肽基肽酶3：循环衰竭治疗的新策略与机制研究

本研究针对循环衰竭患者中高浓度循环二肽基肽酶3(cDPP3)的病理作用展开深入探索。研究人员通过多中心临床数据分析和动物模型验证，揭示了cDPP3通过降解血管紧张素II(Ang II)导致血管舒张和休克的分子机制，并开发出首个DPP3抑制抗体procizumab。该研究为循环衰竭的精准治疗提供了新的生物标志物和靶向治疗策略，相关成果发表在重症医学顶级期刊《Critical Care》。

　　

在重症医学领域，循环衰竭始终是威胁患者生命的重大挑战。尽管现代医学在血管活性药物和器官支持技术方面取得进展，但休克患者的死亡率仍居高不下。近年来，科学家们发现一个有趣的现象：在脓毒症休克和心源性休克患者血液中，一种名为二肽基肽酶3(DPP3)的蛋白质浓度异常升高。这种原本存在于细胞内的酶类，为何会大量出现在循环系统？它与循环衰竭的病理过程有何关联？这些问题成为解开休克治疗新靶点的关键。

法国巴黎INSERM UMR-S 942研究所联合欧洲多国医疗中心的研究团队对此展开了系统研究。他们发现，当细胞因缺血缺氧死亡时，胞内DPP3会释放入血形成循环DPP3(cDPP3)。这种酶能高效降解维持血管张力的关键肽类——血管紧张素II(Ang II)，导致血管舒张、血压下降和器官灌注不足。更令人惊讶的是，cDPP3浓度超过30 ng/mL时，患者需要更多血管活性药物支持，肾功能恶化风险增加，死亡率显著上升。这一发现为理解循环衰竭的分子机制提供了全新视角。

研究人员采用多学科技术方法验证这一假说：通过8000余例人群队列建立cDPP3基线参考值；分析7项临床研究共1310例休克患者的预后关联；使用猪脓毒症休克模型评估procizumab的治疗效果；并深入探索cDPP3对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的调控机制。所有实验均证实cDPP3是休克病理过程中的关键效应分子。

Question 1:什么是DPP3？

DPP3是一种83 kDa的锌依赖性氨基肽酶，广泛表达于各种细胞类型中。它主要定位于细胞质，通过NRF2-抗氧化反应元件通路发挥非酶抗氧化活性。在休克状态下，细胞死亡导致DPP3释放入血形成cDPP3，其浓度与乳酸脱氢酶等细胞溶解标志物显著相关。

Question 2: cDPP3是否具有酶活性？

临床数据显示，cDPP3浓度与其酶活性完全正相关，表明其以活性形式进入循环系统。这一特性使其既能作为生物标志物，又可成为治疗靶点。

Question 3: DPP3的已知底物有哪些？

DPP3能特异性切割多种生物活性肽的N端二肽，包括血管紧张素II（生成血管紧张素IV）、血管紧张素III、脑啡肽和内吗啡肽等。其中对RAAS系统的干扰最为关键。

Question 4:健康人群的cDPP3正常浓度是多少？

大样本分析显示健康人群cDPP3中位浓度为10 ng/mL（95百分位19 ng/mL），而具有慢性疾病的"ICU样人群"中位值升至15 ng/mL（95百分位30 ng/mL）。这为界定病理阈值提供了依据。

Question 5: cDPP3如何参与循环衰竭发病？

cDPP3通过过度降解Ang II导致AT₁R信号减弱，引起血管舒张和肾小球滤过率下降。同时反馈性增加肾素释放，形成"Ang I/Ang II比值升高"的特征性改变。这种机制在脓毒症和心源性休克中普遍存在。

Question 6:能否直接靶向cDPP3治疗？

研究开发的procizumab是首个抗cDPP3单克隆抗体。猪脓毒症模型显示，该药能减少儿茶酚胺需求、改善乳酸水平和器官功能，验证了靶向治疗的可行性。

Question 7: cDPP3调节的预期效益与风险？

procizumab通过部分抑制（非完全阻断）cDPP3活性维持Ang II水平，改善血流动力学。其血液限制性分布避免干扰细胞内DPP3的抗氧化功能，53小时半衰期也降低过度抑制风险。I期临床试验显示12 mg/kg剂量下安全性良好。

Question 8:最佳治疗cut-off值？

Meta分析明确cDPP3>30 ng/mL（超过参考人群95百分位）时，器官支持需求和死亡率呈剂量依赖性上升。这为患者分层提供了客观标准。

Question 9:开发cDPP3靶向治疗的挑战？

需精确界定目标表型（如以血管舒张为主的患者），确定治疗时间窗，并探索是否需要重复给药。这些将在ProCARD-1b试验中重点研究。

Question 10:如何验证cDPP3的预测价值？

通过分析procizumab治疗反应与基线cDPP3浓度的关系，建立预测性生物标志物的循证依据。

这项研究首次系统阐明了cDPP3在循环衰竭中的双重角色——既是预后标志物又是治疗靶点。其创新性体现在：发现休克共同病理通路；建立可操作的生物标志物阈值；开发精准治疗抗体。尤其重要的是，cDPP3机制弥补了当前休克治疗中对RAAS系统关注不足的缺陷，为改善患者预后提供了新思路。随着procizumab临床研究的深入，这种以生物标志物为导向的靶向治疗策略，有望为重症医学带来革命性突破。