"糖尿病足溃疡中焦亡相关基因的鉴定：新型治疗靶点的生物信息学分析与诊断模型构建"

本研究针对糖尿病足溃疡(DFU)这一临床难题，通过生物信息学方法系统分析了焦亡相关基因(PRGs)在伤口愈合中的作用。研究人员基于GSE147890和GSE80178数据集，通过差异表达分析、随机森林和LASSO回归筛选出FSTL1、PINK1等6个关键基因，构建了AUC达1.000的高精度诊断模型。研究发现这些基因通过调控IKK/NF-κB信号通路和线粒体自噬等机制影响伤口愈合，为DFU的早期诊断和个体化治疗提供了新思路。

　　

糖尿病足溃疡(DFU)作为糖尿病最严重的慢性并发症之一，全球发病率持续攀升，约15-25%的糖尿病患者深受其害。这种顽固性伤口不仅导致反复住院和高额医疗支出，更是非创伤性截肢的首要原因。尽管现有治疗手段如血糖控制、清创术等不断进步，仍有大量患者面临愈合延迟、感染加重的困境。究其根源，高血糖状态下持续的炎症反应和细胞死亡异常被认为是阻碍伤口修复的关键因素。近年来，一种被称为"焦亡"(pyroptosis)的程序性细胞死亡方式引起学界关注——这种伴随细胞膜孔洞形成和炎性因子释放的特殊死亡形式，可能通过过度激活NLRP3炎症小体，加剧糖尿病伤口的慢性炎症状态。然而，焦亡相关基因(PRGs)在糖尿病伤口愈合(DWH)中的具体作用机制仍是一块亟待探索的科研拼图。

为破解这一难题，厦门大学附属成功医院的研究团队在《Diabetology》发表了一项开创性研究。他们巧妙运用生物信息学方法，系统分析了公共基因表达数据集GSE147890和GSE80178，通过差异表达分析筛选出1336个DEGs，并与582个PRGs取交集获得9个焦亡相关差异表达基因(PRDEGs)。研究采用随机森林和LASSO回归进一步精筛出6个关键基因(FSTL1、PINK1、HDAC3、ULK1、CPTP和NOD2)，构建了具有完美区分度(AUC=1.000)的多因素逻辑回归诊断模型。实验验证显示，这些基因在糖尿病伤口组织中呈现特异性表达模式，且与CD4⁺T细胞等免疫细胞浸润显著相关。

关键技术方法包括：1)从GEO数据库获取人类皮肤组织转录组数据并进行批次效应校正；2)通过limma包进行差异表达分析；3)采用随机森林和LASSO算法进行特征选择；4)利用ssGSEA评估免疫细胞浸润；5)通过qPCR在5对临床样本中验证关键基因表达。

研究结果

差异表达分析

在GSE147890和GSE80178数据集中分别鉴定出1336和2727个DEGs，与PRGs交集获得9个PRDEGs，包括PINK1、FSTL1等。热图分析显示这些基因在糖尿病伤口组与对照组存在明显表达差异。

功能富集分析

GO和KEGG分析揭示PRDEGs显著富集于IKK/NF-κB信号通路、JNK级联反应等生物过程，以及线粒体自噬、NOD样受体信号通路等。这些通路与炎症调控和细胞死亡密切相关。

关键基因筛选

通过机器学习方法最终确定6个关键基因，其中HDAC3在调控NLRP3炎症小体活化中起核心作用，PINK1则参与线粒体质量控制。诊断模型显示PINK1表达对模型贡献最大。

免疫浸润特征

ssGSEA分析发现中央记忆CD4⁺T细胞等6种免疫细胞在两组间差异显著。FSTL1与CD4⁺T细胞呈强正相关(r=0.78)，而ULK1与Th2细胞负相关(r=-0.82)。

实验验证

qPCR证实PINK1、HDAC3等4个基因在糖尿病伤口组织中表达异常，与生物信息学预测高度一致。

这项研究首次系统阐明了PRGs在糖尿病伤口愈合中的调控网络，揭示了HDAC3-NLRP3等关键分子轴的作用机制。所构建的诊断模型为临床早期识别高风险患者提供了可靠工具，而发现的6个关键基因为开发靶向治疗策略指明了方向。特别值得注意的是，研究创新性地将焦亡机制与免疫微环境变化相联系，为理解糖尿病伤口"慢性炎症循环"提供了新视角。未来针对这些靶点的干预措施，可能通过平衡焦亡与修复的关系，最终实现糖尿病伤口的精准治疗。这些发现不仅丰富了伤口愈合的理论体系，更为转化医学研究开辟了崭新路径。