双等位基因MED29变异导致伴白内障的桥小脑发育不全症

研究人员发现两个患有严重神经发育障碍伴桥小脑发育不全(PCH)和白内障的兄弟，通过全外显子测序鉴定出MED29基因新型纯合错义变异c.416T>C(p.Leu139Pro)。该研究利用斑马鱼模型、小鼠海马神经元培养和胚胎电转技术，证实MED29缺陷导致小脑GABA能神经元发育异常和运动功能障碍，变异体呈现功能丧失效应。这项发表于《European Journal of Human Genetics》的研究首次将MED29确定为PCH的新致病基因，拓展了介体复合物(MED)相关神经发育疾病的谱系。

　　

在神经发育疾病研究领域，桥小脑发育不全(PCH)是一组以脑桥和小脑结构异常为特征的严重疾病，患者常伴随智力障碍、运动功能障碍和癫痫。尽管已有多个PCH相关基因被发现，但仍有大量病例的遗传病因尚未明确。尤其值得注意的是，介体复合物(MED)这一调控RNA聚合酶II转录的关键蛋白复合物，其多个亚基的变异已被证实会导致神经系统异常，但MED29亚基与人类疾病的关系此前从未被报道。

以色列Sheba Medical Center的研究团队在《European Journal of Human Genetics》发表了一项突破性研究。他们发现来自中东阿拉伯近亲家系的两兄弟患有严重的神经发育障碍，临床表现为全面发育迟缓、小头畸形、白内障和癫痫，神经影像学显示显著的桥小脑发育不全。通过全外显子测序，研究人员鉴定出MED29基因的新型纯合错义变异c.416T>C(p.Leu139Pro)。

为验证这一发现的科学性，研究团队采用了多物种模型系统：通过斑马鱼胚胎显微注射构建基因敲低模型，观察小脑神经元发育和运动功能；利用小鼠原代海马神经元培养研究神经元形态变化；采用子宫内电穿孔技术分析胚胎期神经元迁移。这些实验均设立了严格的对照组和救援实验。

研究结果显示，MED29缺陷导致斑马鱼小脑GABA能浦肯野神经元特异性减少，运动功能显著受损，而这一表型可通过表达人类野生型MED29得到挽救。小鼠神经元实验表明，MED29过表达促进树突生长和分支，而p.Leu139Pro变异体丧失这一功能，呈现显性负效应。更引人注目的是，MED29敲除导致小鼠胚胎神经元迁移严重障碍，这可能是患者小头畸形的潜在机制。

这项研究首次证实MED29是PCH的新致病基因，具有多重重要意义：拓展了MED相关神经疾病的基因型和表型谱；揭示了MED29在神经元发育中的关键作用；为临床诊断提供了新的分子标记。特别值得注意的是，与其他MED亚基相关疾病相比，MED29缺陷表现出独特的伴白内障表型，这为理解介体复合物各亚基的特异性功能提供了新线索。研究采用的跨物种验证策略也为未来神经发育疾病研究提供了方法论参考。

从临床角度看，该发现将MED29纳入PCH的常规检测基因panel，有助于提高诊断率。未来研究可进一步探索MED29在中东人群中的携带率，以及其下游转录调控网络如何影响神经元发育，这些工作将为开发针对性治疗策略奠定基础。