基于细胞外囊泡递送circp53的新型抗癌策略：通过激活CypD/TRAP1/HSP90通路抑制多发性骨髓瘤和结直肠癌进展

本研究针对TP53突变癌症治疗难题，开发了工程化细胞外囊泡(EV)递送系统，通过靶向递送TP53来源的环状RNA(circp53)编码肽circp53-209aa，激活CypD/TRAP1/HSP90通路诱导线粒体凋亡。该研究首次证实circp53-209aa能独立于p53突变状态发挥广谱抗肿瘤作用，为高遗传风险癌症提供了新型治疗平台。

　　

癌症治疗领域长期面临TP53基因突变导致的治疗抵抗难题。作为"基因组守护者"，TP53在超过50%的人类癌症中发生突变或缺失，尤其在多发性骨髓瘤(MM)和结直肠癌(CRC)等恶性肿瘤中，TP53异常与不良预后显著相关。传统p53靶向疗法面临突变类型复杂、药物递送效率低等瓶颈，而近年来环状RNA(circRNA)因其稳定结构和编码潜力成为新兴治疗载体。

南京医科大学附属第一医院的研究团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表突破性研究，发现TP53基因可产生具有编码功能的circp53(hsa_circp53_0041947)，其翻译产物circp53-209aa通过独特机制激活线粒体凋亡通路。研究人员创新性地构建E7-Lamp2b-EV和Her2-Lamp2b-EV双靶向递送系统，在MM和CRC模型中均实现显著抑瘤效果，为TP53通路异常的难治性癌症提供了通用治疗策略。

研究采用多组学技术联用：通过RNA测序和BaseScope RNA原位杂交鉴定circp53临床相关性；利用质谱(MS)验证circp53-209aa翻译产物；建立患者来源异种移植(PDX)和胫骨原位(NOD/SCID-TIBIA)模型评估疗效；结合共免疫沉淀(Co-IP)和分子对接解析CypD相互作用机制；最后通过表面修饰Lamp2b的工程化EV实现精准递送。

circp53表达下降与MM不良预后相关

临床样本分析显示circp53在MM患者中显著低表达，且与较短生存期相关。RNase R消化实验证实其环状结构稳定性，Sanger测序明确其由TP53外显子5-11反向剪接形成。质谱鉴定到circp53编码的209个氨基酸肽段，包含与线粒体通透性转换孔(mPTP)调控相关的关键结构域。

circp53-209aa激活线粒体凋亡通路

过表达circp53-209aa显著抑制MM细胞增殖并诱导凋亡，RNA测序显示p53通路激活。机制研究发现该肽段通过R175位点与CypD结合，破坏CypD/TRAP1/HSP90复合体，促进mPTP开放和细胞色素C释放。分子对接揭示R175与CypD的E43/Q163形成氢键网络，而R175H突变则完全丧失此相互作用。

双靶向EV递送系统展现治疗潜力

构建的E7-Lamp2b-EV可特异性靶向骨髓基质细胞，Her2-Lamp2b-EV则靶向CRC细胞。在PDX模型中，静脉注射5mg/kg EV显著抑制肿瘤生长，联合硼替佐米(BTZ)产生协同效应。胫骨原位模型显示E7-circp53-EV有效减轻骨溶解，提升骨密度(BMD)和骨体积分数(BV/TV)。

该研究创新性地将circRNA治疗与EV递送技术结合，突破性地发现circp53-209aa可不依赖p53突变状态通过CypD通路诱导凋亡。工程化EV系统实现时空特异性递送，为TP53异常癌症提供"通用型"解决方案。技术层面，研究建立从circRNA鉴定、功能验证到临床转化的完整研究范式，其中E7/Her2双靶向策略可扩展至其他配体修饰，具有广阔的应用前景。这些发现不仅为circRNA药物的开发提供新思路，也为克服肿瘤靶向递送障碍提供了技术借鉴。