PARP1调控血管平滑肌细胞表型转换在动脉疾病中的核心作用及治疗潜力

本研究揭示了PARP1（多聚ADP核糖聚合酶1）作为血管平滑肌细胞（VSMC）表型可塑性的关键调控因子，通过双重机制协调动脉疾病进程。研究人员发现PARP1在人和啮齿类动物的动脉狭窄及粥样硬化斑块中显著激活，通过聚ADP核糖基化修饰心肌素（myocardin）和血清反应因子（SRF）抑制收缩蛋白表达，同时解除心肌素对c-Jun的转录抑制，促进VSMC增殖迁移。该研究为动脉狭窄和冠心病等血管病变提供了新的治疗靶点，发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

血管疾病如动脉狭窄和粥样硬化是全球范围内致死致残的主要原因，其核心病理特征之一是血管平滑肌细胞（VSMC）的表型可塑性异常。正常情况下，VSMC通过表达收缩蛋白维持血管张力，但在损伤或炎症刺激下会转化为合成型表态，表现为增殖、迁移能力增强而收缩功能减弱。这种表型转换虽有助于血管修复，但失控后会加速病变进展。然而，调控这一过程的关键分子机制尚未完全阐明。

华中科技大学同济医学院的研究团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的研究中，首次揭示了多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）作为VSMC表型转换的"分子开关"作用。通过临床样本分析、动物模型和细胞实验的多层次研究，他们发现PARP1在人和大鼠的动脉狭窄及粥样硬化病变中特异性激活，并通过独特的双重分子机制协调VSMC的命运决定：一方面通过聚ADP核糖基化（poly(ADP-ribosyl)ation）修饰心肌素-SRF复合物，抑制其与CArG元件的结合能力，从而下调收缩相关基因表达；另一方面通过相同修饰破坏心肌素与促增殖因子c-Jun的相互作用，解除心肌素对c-Jun的天然抑制，最终驱动VSMC向合成型表态转化。

研究主要采用以下关键技术：① 人类动脉狭窄/粥样硬化样本队列（n=16）与动物模型（大鼠颈动脉球囊损伤和小鼠动脉结扎）；② RNA测序（RNA-seq）分析PDGF-BB诱导的VSMC转录组变化；③ 染色质免疫共沉淀（ChIP）和电泳迁移率变动分析（EMSA）检测蛋白质-DNA相互作用；④ 液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定PARP1相互作用蛋白及修饰位点；⑤ 腺病毒介导的基因过表达/敲低系统。

PARP1在病变VSMCs中的激活特征

通过免疫荧光和免疫印迹分析，研究人员发现PARP1活性标志物PAR（多聚ADP核糖聚合物）在人和大鼠动脉病变的VSMCs中显著增加（图1a-e）。单细胞RNA测序数据挖掘显示，PARP1表达与增殖迁移基因呈正相关，而与收缩功能基因负相关（图1f-g），提示其可能驱动表型转换。

PARP1调控VSMCs表型的双重机制

在分子机制层面，研究揭示了PARP1通过以下途径发挥作用：

1. 收缩表型抑制：PARP1直接结合并聚ADP核糖基化心肌素（鉴定出Glu530等6个关键修饰位点）和SRF（图4-5），破坏其与靶基因启动子的结合能力（通过EMSA和ChIP验证），导致α-SMA、SM22α等收缩蛋白表达下调。

2. 增殖迁移促进：心肌素原本通过物理结合抑制c-Jun的转录活性（图7c-d）。PARP1介导两者的聚ADP核糖基化修饰后（图7h-j），解除这种抑制，使c-Jun能够激活CyclinD1、MMP9等促增殖迁移基因的表达（图6d-h）。

转化医学价值

在动脉损伤模型中，PARP1抑制剂PJ34或基因敲低不仅能恢复VSMCs的收缩表型（图2a-b），还可减少70%的新生内膜形成。值得注意的是，c-Jun敲除完全阻断了PARP1过表达促成的病理效应（图6g-h），证实该通路的关键地位。

这项研究的重要意义在于：首次确立PARP1作为VSMC表型转换的"主调控因子"，其通过同时抑制收缩程序和激活合成程序的双重作用，在动脉疾病中扮演枢纽角色。这不仅深化了对血管重塑机制的理解，更为重要的是，针对PARP1的干预策略（如小分子抑制剂）可能成为治疗动脉狭窄和粥样硬化的新途径。由于PARP抑制剂已在肿瘤等领域进入临床研究，该发现具有较高的转化可行性，为血管疾病的精准治疗提供了新思路。