综述：沉默的入侵者：生物膜在神经、心血管和代谢疾病中的作用

这篇综述系统阐述了生物膜（Biofilms）从传统局部感染向全身性疾病扩展的致病机制，重点揭示了其通过细胞外基质（EPS）介导的免疫逃逸、慢性炎症和微生物易位等途径，在阿尔茨海默病（AD）、动脉粥样硬化、2型糖尿病（T2D）及结直肠癌等疾病中的关键作用，为开发靶向生物膜的创新疗法提供了理论依据。

　　

生物膜：从局部感染到全身性疾病的隐秘推手

病原体跨界互作的致病潜力

微生物从浮游态向生物膜态的转变伴随着基因表达和毒力因子的显著改变。以金黄色葡萄球菌（S. aureus）为例，其生物膜状态能通过胞外多糖（PIA）基质屏蔽巨噬细胞吞噬作用，并下调促炎因子TNF-α的分泌。更复杂的是多菌种生物膜中微生物的跨界互作——口腔中的具核梭杆菌（F. nucleatum）能通过Fap2蛋白与大肠杆菌（E. coli）的FimH黏附素结合，形成增强致病性的协同联盟。

慢性炎症疾病的幕后黑手

在类风湿关节炎（RA）患者中，牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）形成的口腔生物膜可分泌肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD），催化蛋白质瓜氨酸化并触发抗CCP抗体产生。类似地，肠道生物膜通过Toll样受体4（TLR4）持续激活NF-κB通路，导致IL-1β和IL-6等促炎因子风暴，这为炎症性肠病（IBD）的治疗提供了新靶点。

神经退行性病变的肠脑轴机制

动物模型显示，生物膜破坏的肠道屏障使脂多糖（LPS）进入循环系统，通过激活小胶质细胞TLR4通路促进β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。阿尔茨海默病（AD）患者脑组织中发现的存在于生物膜中的肺炎衣原体（C. pneumoniae），其外膜蛋白能直接诱导tau蛋白过度磷酸化。

心血管系统的微生物威胁

牙周生物膜中的变形链球菌（S. mutans）通过血小板结合蛋白PadA促进血小板聚集，加速动脉粥样硬化斑块形成。宏基因组研究更发现，冠状动脉斑块中富集的牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）能分泌牙龈蛋白酶（Gingipains），切割血管内皮钙黏蛋白导致血管通透性改变。

代谢紊乱的微生物密码

肥胖人群肠道生物膜中厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡，其产生的短链脂肪酸（SCFAs）通过G蛋白偶联受体（GPR41/43）干扰胰岛素信号。值得注意的是，产肠毒素脆弱拟杆菌（B. fragilis）形成的生物膜可导致代谢性内毒素血症，使空腹血糖升高达30%。

肿瘤微环境的塑造者

结直肠癌（CRC）组织中的生物膜具有明显的空间异质性，其中具核梭杆菌（F. nucleatum）的FadA黏附素能激活E-钙黏蛋白/β-连环蛋白通路。胃癌患者的幽门螺杆菌（H. pylori）生物膜则通过CagA蛋白诱导宿主细胞DNA甲基化改变。

突破检测与治疗瓶颈

新型光学相干断层扫描（OCT）技术可实现活体生物膜三维成像，而靶向群体感应（QS）信号分子如酰基高丝氨酸内酯（AHL）的纳米颗粒，在动物实验中使铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）生物膜清除率提升80%。

未来展望

微生物组编辑技术如CRISPR-Cas9与噬菌体疗法的结合，或将成为清除特定病原体生物膜的新策略。而针对生物膜基质成分（如PNAG多糖）的疫苗研发，可能为多种慢性疾病提供预防性解决方案。