65个综合征性和8个单基因肥胖基因在7个种族群体中的自然选择特征不支持"节俭基因型假说"

为解决肥胖遗传异质性与进化选择压力的争议，研究人员通过分析gnomAD数据库中807,162例多族裔样本，系统评估了65个综合征性和8个单基因肥胖基因的自然选择特征。研究发现显性综合征肥胖基因呈现负选择特征，而单基因肥胖基因未显示正/负选择模式，不支持"节俭基因型假说"，为肥胖进化机制和精准治疗提供了新见解。

　　

肥胖已成为全球健康危机，但关于其遗传基础的进化机制仍存在重大争议。1962年提出的"节俭基因型假说"认为，促进脂肪高效储存的基因变异在人类早期进化史中可能具有生存优势，然而在现代食物充足环境下却导致肥胖流行。这一假说虽具影响力，但缺乏直接遗传证据支持。随着基因组学发展，研究者发现肥胖存在从罕见综合征型、单基因型到常见多基因型的遗传连续谱，其中单基因肥胖突变因其强表型效应，被认为是验证该假说的理想模型。

法国洛林大学医学院营养遗传与环境风险暴露研究所（INSERM UMR 1256, University of Lorraine）的Sandra El Kouche和David Meyre团队在《Methods》发表重要研究，通过对gnomAD v4.1.0数据库中807,162例多族裔样本（涵盖欧洲、非洲、东亚等7个种族）的全基因组和全外显子数据进行分析，系统评估了65个综合征性和8个单基因肥胖基因的自然选择特征。研究采用三大关键技术：1）基于期望最大化算法计算基因功能缺失（LOF）耐受概率（pLI）；2）通过Z-score评估错义/同义突变偏离预期程度；3）1kb分辨率基因组约束分析评估非编码区选择压力。此外还通过Wahlund效应检验排除了群体分层干扰。

研究结果显示，93.1%的隐性综合征肥胖基因（如BBS1-21等）对LOF突变具有耐受性（pLI≤0.1），仅18.3%功能区块显示中度约束。与之形成鲜明对比的是，90%显性综合征基因（如NIPBL、KMT2D等）呈现LOF不耐受（pLI≥0.9），55%基因显示错义突变显著缺失（Z-score>3.09），22.1%功能区块存在严格约束（P<0.000001）。这种差异可能源于综合征伴随的神经认知缺陷会显著降低生殖适合度。

单基因肥胖基因（包括MC4R、LEPR等）则展现出独特模式：无论显性、隐性还是加性遗传模式，所有基因均显示LOF耐受（pLI≤0.1），平均观察到56-98%的预期LOF突变。虽然基因组约束分析发现11.8%区块存在严格约束（P<0.000001），但Hardy-Weinberg平衡检验显示563个LOF突变中仅2个存在群体亚结构（均位于POMC基因），强烈支持中性选择模型。

讨论部分指出，该研究首次系统反驳了"单基因肥胖突变因提供生存优势而被自然选择保留"的假说。显性综合征基因的负选择压力主要源于伴随的神经发育异常，而单纯影响能量平衡的单基因突变未显示选择优势。这一发现支持"漂变基因假说"，即肥胖易感等位基因的频率变化更可能源于遗传漂变而非定向选择。研究还揭示了不同遗传模式肥胖基因的进化命运差异：显性综合征基因因严重降低适合度而被净化选择清除，单基因肥胖突变则可能在种群中随机漂变。

该研究对肥胖精准医学具有重要指导意义。不同种族中单基因突变频率的差异（如欧洲人群MC4R突变频率高于东亚）可能反映奠基者效应而非适应性进化，这为靶向治疗（如MC4R激动剂setmelanotide）的种族特异性应用提供了理论依据。未来研究需结合古代DNA数据，进一步揭示肥胖基因在现代人群中的动态演化过程。