靶向CD93-IGFBP7轴联合舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的血管正常化策略

胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)治疗面临舒尼替尼耐药难题。科罗拉多大学团队发现肿瘤微环境(TME)中CD93/IGFBP7轴异常激活，通过抗体阻断该通路可协同增强舒尼替尼疗效，实现血管正常化并克服耐药，为晚期PanNETs提供新治疗策略。

　　

胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)虽然罕见，但其发病率正持续攀升，成为临床治疗的棘手难题。当前标准疗法抗血管生成抑制剂舒尼替尼(sunitinib)虽能带来短期获益，但多数患者最终会产生耐药性——肿瘤血管异常增生反弹、转移风险加剧，最终导致治疗失败。这一困境背后，隐藏着怎样的分子机制？又该如何破解？

美国科罗拉多大学安舒茨医学院外科系肿瘤外科分部(University of Colorado Anschutz Medical Campus, Division of Surgical Oncology)的Yi Sun团队在《Molecular Therapy》发表突破性研究，首次揭示CD93-胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)信号轴是驱动PanNETs血管异常的关键"帮凶"。研究人员发现，阻断该通路不仅能重塑肿瘤血管网络，更能逆转舒尼替尼耐药，为晚期患者带来新希望。

研究采用多组学分析结合转基因小鼠模型，关键技术包括：1)利用RIP1-Tag2自发性PanNETs小鼠模型模拟临床病程；2)开发靶向CD93/IGFBP7的特异性单克隆抗体(mAb)；3)通过动态增强MRI评估肿瘤血管正常化程度；4)采用空间转录组解析肿瘤微环境(TME)特征。

【CD93/IGFBP7在PanNETs微环境特异性富集】

免疫组化分析显示，相较于正常组织，CD93及其配体IGFBP7在PanNETs肿瘤血管周围显著聚集。单细胞测序进一步证实，该信号轴主要激活于肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)与内皮细胞的交互界面。

【抗体阻断实现血管正常化】

在RIP1-Tag2模型中，抗CD93 mAb治疗使肿瘤血管密度降低42%，周细胞覆盖率提升2.3倍，血管通透性显著改善。值得注意的是，这种"血管正常化窗口期"持续至少21天，为联合治疗创造理想条件。

【协同舒尼替尼克服耐药】

联合组小鼠肿瘤生长抑制率达78%，显著优于单药组。机制研究发现，CD93阻断可消除舒尼替尼诱导的缺氧应激，阻止HIF-1α介导的促血管因子(如VEGF-A、PDGF)反弹表达。

【逆转晚期耐药表型】

在已产生舒尼替尼耐药的晚期模型中，抗CD93 mAb单药仍能延长中位生存期40%，肿瘤转移灶减少67%。转录组分析显示，该治疗可重置TME免疫抑制状态，增加细胞毒性T细胞浸润。

这项研究开创性地提出"血管正常化联合疗法"的新范式：通过靶向CD93-IGFBP7轴解除血管异常化的"分子刹车"，使抗血管治疗重新获得敏感性。更重要的是，该策略在已耐药晚期模型中仍展现显著疗效，为临床转化提供强有力依据。研究人员特别指出，CD93在正常组织中表达受限，使其成为理想靶点，未来可探索抗体药物偶联物(ADC)等精准递送策略。该成果不仅为PanNETs治疗开辟新途径，更为实体瘤抗血管耐药研究提供普适性启示。