ITGA5阳性肿瘤细胞与施万细胞互作通过神经生长因子介导NK细胞免疫抑制的机制研究

本研究针对肿瘤神经浸润(PNI)导致的免疫逃逸难题，南方医科大学南方医院口腔颌面外科团队揭示了ITGA5-FN1轴在肿瘤-神经互作中的关键作用。研究发现高表达ITGA5的肿瘤细胞通过激活施万细胞(Schwann cells)修复表型，促进神经生长因子(NGF)分泌，进而抑制NK细胞IFN-γ产生，形成免疫抑制微环境。该研究为靶向ITGA5联合PD-1抑制剂的抗PNI治疗提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞沿着神经纤维扩散的神经浸润现象（Perineural invasion, PNI）一直是临床治疗的棘手难题。这种现象不仅加速肿瘤转移，更通过复杂的神经-免疫互作帮助肿瘤逃避免疫监视。传统观点认为神经组织只是被动被肿瘤侵袭的"通道"，但最新研究表明，肿瘤与神经细胞间的主动对话可能重塑整个肿瘤微环境。其中，施万细胞（Schwann cells）作为周围神经的主要胶质细胞，在PNI过程中扮演着怎样的角色？肿瘤细胞又是通过何种分子机制"劫持"神经系统的保护功能？这些问题成为破解PNI相关免疫抑制的关键。

南方医科大学南方医院口腔颌面外科的研究团队在《Molecular Therapy》发表的研究给出了重要答案。研究人员发现整合素α5（ITGA5）高表达的肿瘤细胞能够与施万细胞外基质中的纤维连接蛋白（FN1）特异性结合，这种相互作用如同打开了一个危险的"潘多拉魔盒"——它重编程施万细胞转变为修复表型，大幅提升神经生长因子（NGF）的分泌。这些过量产生的NGF不仅刺激肿瘤周围神经异常增生，更意外地压制了自然杀伤细胞（NK cells）的关键武器——干扰素γ（IFN-γ）的释放，为肿瘤打造出一个"免疫豁免"的安全区。

为验证这一发现，研究团队运用了多组学联合分析、免疫荧光共定位、Transwell共培养系统等技术，并构建了人源化小鼠模型。临床样本分析显示，ITGA5表达水平与PNI程度呈显著正相关，且这类患者肿瘤中NK细胞浸润明显减少。机制研究表明，ITGA5-FN1相互作用通过激活FAK/Src信号通路诱导施万细胞表型转化。而使用整合素抑制剂Cilengitide阻断这一互作后，不仅NGF分泌减少，NK细胞功能也显著恢复，与PD-1抑制剂联用展现出协同抗肿瘤效果。

研究结果部分，在"ITGA5表达与PNI临床相关性"中，通过152例口腔鳞癌组织分析发现ITGA5^high患者3年生存率降低42%；"ITGA5-FN1轴激活施万细胞"部分显示共培养后施万细胞NGF分泌增加8.7倍；"NGF介导NK细胞功能抑制"实验证实NGF中和抗体可使NK细胞杀伤活性恢复68%；最后在"靶向干预的治疗潜力"中，Cilengitide联合抗PD-1治疗使小鼠模型肿瘤体积缩小79%。

这项研究首次阐明了ITGA5-FN1-NGF轴在PNI相关免疫抑制中的核心地位，突破了传统上对肿瘤-神经互作的认知局限。其重要意义在于：从临床角度，ITGA5可作为预测PNN的分子标志物；从治疗角度，靶向ITGA5的药物能同时阻断肿瘤侵袭和免疫逃逸两条通路；从理论角度，揭示了神经系统调控先天免疫的新机制。这些发现为开发针对PNI的联合免疫治疗方案提供了精准靶点，也为理解肿瘤微环境中跨系统互作提供了新范式。