欧洲人群慢性髓性白血病酪氨酸激酶抑制剂治疗失败预测模型的验证与优化研究

本研究针对慢性髓性白血病(CP-CML)患者酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败预测难题，通过验证中国团队开发的预测模型在欧洲人群中的适用性，发现年龄、血红蛋白水平和治疗方案等差异显著影响模型性能。研究人员基于法国CML Observatory队列数据重建模型，识别出性别、白细胞增多、合并症和高风险附加染色体异常(ACAs)等新预测因子，为开发人群特异性风险分层工具提供重要依据。

　　

慢性髓性白血病(CP-CML)的治疗曾被视为肿瘤靶向治疗的典范，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现使患者五年生存率提升至90%以上。然而临床实践中，约30%患者面临治疗失败风险，这促使研究者不断探索更精准的预测工具。传统Sokal和EUTOS长期生存(ELTS)评分虽能预测死亡率，但对治疗反应的预测性能欠佳。中国学者Zhang等开发的TKI失败预测模型在亚洲人群中表现优异，但其在欧洲人群中的适用性存疑。

法国Clermont-Ferrand大学医院的研究团队对此展开验证研究。他们分析了法国CML Observatory数据库中601例患者的真实世界数据，发现中国模型在欧洲队列中仅能区分低危与高危组，风险比显著低于原研究(高危组HR 2.0 vs 12.1)。通过模型重构，研究人员识别出性别、白细胞计数(⁹/L)、合并症和高风险ACAs等更具预测价值的变量，新建模型虽优于传统评分，但AUC仍低于0.68，提示诊断参数单独预测的局限性。

研究采用三大关键技术方法：1)基于法国16个中心的真实世界队列筛选符合ELN标准的CP-CML患者；2)应用Fine-Gray竞争风险模型进行多变量分析；3)通过ROC曲线和Alluvial plot可视化比较不同评分系统的预测性能。

主要研究结果包括：

模型验证差异

直接应用中国模型(Model 1)时，法国队列中仅8.5%患者被归为高危，远低于实际31%的治疗失败率。风险分层能力显著弱于原研究，中间风险组HR仅1.2(中国队列5.4)。

变量权重重构

采用相同六变量重建的Model 2显示性别(HR 1.66)和高风险ACAs(HR 1.55)成为主要预测因子，但血红蛋白和脾脏大小失去显著性，反映欧洲人群的生物学差异。

优化模型特征

扩展至12个变量的Model 3新增白细胞增多和合并症两个预测因子，使高危组比例更接近实际失败率(21%)。值得注意的是，合并症首次被纳入CML预后评分体系，可能通过影响治疗依从性发挥作用。

评分系统比较

Alluvial plot显示新建模型与传统评分(Sokal/ELTS)存在显著分类差异，约60例被ELTS评为低危的患者被Model 2重新归类为高危，提示现有评分可能遗漏部分高风险人群。

结论与讨论部分强调，该研究揭示了预测模型存在显著的人群异质性：中国模型中年龄和血红蛋白是核心变量，而欧洲数据更强调性别和ACAs的作用。这种差异可能源于遗传背景(如亚洲人群更高的BCR::ABL突变率)、环境因素或医疗实践差异。尽管优化后的Model 3识别出新预测因子，但其有限性能(AUC<0.68)表明，单纯依赖诊断参数难以精准预测TKI失败，未来需整合早期分子反应等动态指标。研究结果发表于《Leukemia》，为开发区域特异性预测工具提供重要循证依据，同时呼吁建立国际协作网络以探索更深层的生物标志物。