常染色体显性遗传性视神经萎缩(DOA)患者视觉功能长期保持良好状态的病例研究及基因诊断价值

本研究报道了一例56岁男性患者，其携带OPA1基因新型杂合剪接位点突变(c.2331+2T>G)，却长期保持相对良好的视觉功能(BCVA 0.6-1.0)。通过光学相干断层扫描(OCT)发现特征性视盘周围神经纤维层变薄，结合蓝黄视野检查发现亚临床功能障碍，最终经全外显子测序确诊为常染色体显性视神经萎缩(ADOA)。该研究揭示了ADOA临床表现的高度异质性，强调了基因检测在不明原因视神经萎缩诊断中的关键作用。

　　

在眼科遗传性疾病领域，常染色体显性遗传性视神经萎缩(ADOA)一直是个充满谜团的疾病。这种由OPA1基因突变导致的神经退行性疾病，通常会在青少年时期就表现出明显的视力下降，多数患者最终视力稳定在0.1左右。然而，临床医生们偶尔会遇到一些"不按常理出牌"的病例——他们可能直到中年才出现轻微症状，甚至保持相对良好的视力，这给诊断带来了巨大挑战。

埼玉医科大学医学院眼科的研究团队在《BMC Ophthalmology》发表了一项引人入胜的病例研究。他们追踪观察了一位56岁男性患者长达7年，这位患者最初因视力模糊就诊时，双眼最佳矫正视力(BCVA)仍保持在1.0（相当于Snellen视力表的20/20），仅通过光学相干断层扫描(OCT)发现视盘颞侧神经纤维层变薄这一细微线索。随着时间的推移，患者视力缓慢下降至0.6-0.8，但常规视野检查(Goldmann和Humphrey 30-2)仍未发现异常。研究人员运用多种先进技术手段，包括蓝黄视野检查、视网膜电图(ERG)、临界融合频率(CFF)测定等，最终通过全外显子测序发现了一个前所未见的OPA1基因剪接位点突变(c.2331+2T>G)，确诊为ADOA。

研究采用的关键技术包括：1）标准化的视力功能评估(BCVA、CFF、对比敏感度和色觉检查)；2）多模式视野分析(HFA SITA标准10-2/24-2白-白视野和蓝-黄视野)；3）高分辨率OCT视网膜分层成像；4）全视野和局部黄斑视网膜电图(ERG)记录；5）基于全外显子测序的基因检测及生物信息学分析(SpliceAI预测)。

【背景】研究首先回顾了ADOA的典型特征：多在20岁前发病，视力进行性下降至0.1左右，常伴色觉障碍和中心暗点。但强调约20-30%患者表现为非典型症状，部分无症状突变携带者仅通过OCT可发现异常。本研究病例的特殊性在于：中年发病、视力保持良好、缺乏家族史，这些特点使诊断尤为困难。

【病例展示】详细记录了患者7年随访数据：49岁时BCVA 1.0，仅OCT显示颞侧RNFL变薄；54岁时视力降至0.6-0.8，蓝黄视野检查发现弥漫性敏感度下降，而常规视野检查仍正常；55岁时视力保持稳定。特别值得注意的是，虽然患者存在轻度白内障，但视力下降程度与晶体混浊程度不符，且色觉(Panel D-15)和视网膜电图(包括振荡电位OPs和光负反应PhNR)均正常，这些证据排除了其他常见病因。

【影像学发现】

清晰展示了特征性改变：视盘颞侧RNFL变薄和黄斑区浅层视网膜结构变薄，这些表现在5年随访中保持稳定。而视网膜厚度ETDRS分区图显示整体厚度仍在正常范围，说明病变具有选择性。

【功能检查】

对比展示了常规视野检查的"假阴性"和蓝黄视野的早期异常检出能力，证明后者在亚临床功能障碍检测中的优势。

【基因诊断】通过全外显子测序发现OPA1基因新型杂合变异c.2331+2T>G，位于内含子23的经典剪接位点。SpliceAI预测评分1.00（满分），表明该变异导致剪接供体位点破坏。根据ACMG指南，该变异被判定为致病性（PVS1+PM2+PP3）。

【讨论与结论】研究强调了几个重要观点：1）ADOA可表现为"温和型"，患者到中年仍保持较好视力；2）OCT发现的RNFL变薄是重要警示信号，即使视力良好也应考虑遗传检测；3）蓝黄视野比标准视野更敏感，能早期发现功能异常；4）新发现的c.2331+2T>G变异拓展了OPA1基因突变谱。这项研究为眼科医生提供了重要启示：对于不明原因的视神经萎缩，即使缺乏典型症状和家族史，也应考虑ADOA可能，及时进行OCT检查和基因检测，避免漏诊和误诊。