Nde1增强Lis1与自抑制态人源动力蛋白1结合促进Φ构象解离的分子机制

来自国际团队的研究人员通过冷冻电镜和生化重构技术，揭示了Nde1在动力蛋白(dynein)激活过程中关键作用：其通过增强Lis1与自抑制态动力蛋白(Φ构象)的结合，促进形成ΦL-Lis1中间体。该研究阐明了AAA+ ATP酶环、柄部及连接区的新型互作界面，为理解细胞内物质运输障碍相关疾病提供新视角。

　　

细胞质动力蛋白1(dynein)作为微管负端定向运输的核心马达蛋白，其激活必须突破自抑制的Φ构象(Phi conformation)。最新研究发现，调控蛋白Lis1与Nde1/Ndel1协作开启这一分子开关的过程充满精妙：

冷冻电镜捕捉到关键瞬间——单个Lis1二聚体像分子桥梁般横跨在类Φ构象(Φ^L)的两个马达环之间。这个被称为"Φ^L-Lis1"的过渡态中，Lis1展现出双重结合特性：既通过经典位点结合第一个马达域的AAA+ATP酶环(adenosine triphosphatases associated with diverse cellular activities)和柄部，又与第二个马达域的AAA5、AAA6及连接区产生新颖互作。

特别有趣的是，Nde1虽不直接参与Φ^L-Lis1复合体构建，却能显著加速该中间体形成。突变实验和运动性分析证实，Φ^L-Lis1界面如同精密设计的分子钥匙，其结构完整性直接决定动力蛋白能否成功解除自抑制状态。这项研究不仅描绘了Nde1促进Lis1结合的分子蓝图，更揭示了AAA+ATP酶家族构象调控的独特范式。