综述：氯胺酮和艾司氯胺酮对RNA表达的影响及其与抑郁症相关性的系统评价

这篇综述系统评价了氯胺酮(Ketamine)和艾司氯胺酮(Esketamine)通过调节谷氨酸能信号(GRM2/GRIN2D)、神经可塑性(IGF2)和免疫通路(STAT3/IL6)等转录组变化发挥抗抑郁作用的分子机制，为治疗抵抗性抑郁症(TRD)的精准治疗提供新视角。

　　

引言

重度抑郁症(MDD)是全球致残的主要原因，其中约30%患者发展为治疗抵抗性抑郁症(TRD)。传统单胺类抗抑郁药起效慢、疗效有限，而氯胺酮及其S-对映体艾司氯胺酮能通过谷氨酸能调节、神经可塑性和抗炎特性产生快速抗抑郁作用。2025年艾司氯胺酮在美国获批作为TRD单药治疗，但其分子机制尚未完全阐明。

研究方法

通过PRISMA指南对PubMed和Scopus数据库进行系统检索，纳入12项研究（5项外周血研究和7项体外实验）。采用改良版Downs和Black量表进行质量评估，重点关注谷氨酸能信号、免疫调节和神经可塑性相关基因表达变化。

关键发现

外周血研究显示：

• 基线时331个差异表达基因富集于cAMP信号通路，GRM2和GRIN2D在应答者中上调

• 女性患者FEDORA长链非编码RNA(lncRNA)水平与症状改善显著相关

• FKBP5基因在电休克治疗应答者中显著降低

体外实验表明：

• 氯胺酮上调星形胶质细胞AMPA受体亚基(GRIA1/2/4)和雌激素受体α(ERα)

• 在诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经祖细胞中，IGF2表达上调促进细胞增殖

• 通过STAT3激活干扰素通路，下调IL6/TNFα等促炎因子

机制探讨

氯胺酮的快速抗抑郁作用涉及多系统调控：

1. 谷氨酸能系统：通过NMDA受体拮抗和AMPAR激活增强突触可塑性

2. 神经炎症：调控STAT3介导的I型干扰素通路，降低IL6/TNFα

3. 应激反应：调节内质网应激相关基因DDIT3和糖皮质激素受体抑制因子FKBP5

4. 代谢网络：影响VEGFA、IGF2等神经营养因子表达

局限与展望

当前研究存在样本量小、异质性高、艾司氯胺酮数据不足等局限。未来需开展多组学整合研究，重点关注：

• 外周转录标志物与中枢效应的相关性验证

• 性别特异性分子应答机制

• 不同给药方式(静脉/鼻喷)的转录组特征差异

结语

氯胺酮类药物的转录调控网络为理解TRD病理机制提供了新视角。通过整合基因组学与临床表型数据，有望开发预测治疗反应的生物标志物，推动抑郁症的精准医学发展。