靶向GRPR的177Lu标记拮抗剂在肿瘤诊疗中的头对头比较研究：聚焦AU-SAR-M1的优越治疗潜力

本研究针对前列腺癌等GRPR(胃泌素释放肽受体)高表达肿瘤的靶向治疗需求，开发了四种新型177Lu标记的GRPR拮抗剂(AU-RM26-M2、AU-RM26-M4、AU-SAR-M1和AU-SAR-M2)。通过系统性比较其体外结合特性、体内稳定性和药代动力学，发现经Entresto(含NEP抑制剂沙库必曲)预处理后，[177Lu]Lu-AU-SAR-M1展现出最佳肿瘤/肾脏AUC比值(5.4)，为GRPR靶向放射性核素治疗提供了优化候选药物。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，胃泌素释放肽受体(GRPR)因其在多种恶性肿瘤中的特异性高表达而成为热门靶点。然而现有GRPR靶向药物面临三大挑战：激动剂可能诱发促增殖效应、肽类药物的体内不稳定性、以及肾脏等正常组织的非特异性摄取。这些问题严重制约了放射性核素治疗的疗效与安全性平衡。

瑞典乌普萨拉大学(Uppsala University, Sweden)的研究团队在《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》发表了一项突破性研究。他们基于前期筛选出的两种GRPR拮抗剂骨架([NMe-Gly¹¹]RM26和DB15)，通过不同连接臂引入DOTAGA螯合剂，构建了四种新型放射性配体。研究采用PC-3前列腺癌细胞模型，结合LigandTracer实时亲和力分析、Entresto增强的体内稳定性测试，以及异种移植小鼠的生物分布研究，系统评估了这些177Lu标记化合物的治疗潜力。

关键技术包括：1) 高纯度177Lu标记(>98% RCY)；2) 体外受体结合实验(PC-3细胞膜结合/内化分析)；3) 酶抑制剂Entresto的体内稳定化处理；4) 双时间点(4/23小时)生物分布定量；5) 基于AUC的肿瘤-肾脏剂量比计算。

结果发现：

体外特性：所有配体均保持GRPR拮抗特性，[177Lu]Lu-AU-SAR-M2亲和力最高(KD=7.08×10^-12 M)。细胞实验中[177Lu]Lu-AU-SAR-M1内化率最佳(24小时达41.3%)。

体内稳定性：未处理组5分钟血浆完整率61-76%，Entresto预处理显著提升至78-92%，证实NEP是主要降解酶。

生物分布：Entresto预处理后，[177Lu]Lu-AU-SAR-M1在肿瘤摄取(8±2%IA/g)与滞留(23小时保留50%)间取得最佳平衡，同时肾脏清除最快(44.5%清除率)。

治疗指数：[177Lu]Lu-AU-SAR-M1的肿瘤/肾脏AUC比值(5.4)显著优于其他候选(1.1-3.8)，主要得益于其Arg-AMA-DIG连接臂的优化设计。

这项研究首次证实：1) 带正电荷连接臂可增强GRPR亲和力但可能增加肾脏摄取；2) AMA-DIG连接臂在保持高肿瘤靶向性同时降低肾毒性；3) Entresto预处理是提升肽类药物疗效的普适性策略。这些发现为GRPR靶向治疗提供了新型优化配体，特别是[177Lu]Lu-AU-SAR-M1的优异性能支持其进入后续放疗研究，有望改善前列腺癌等GRPR阳性肿瘤的治疗窗口。