综述：靶向CXCR4和GLP-1的内分泌肿瘤PET成像进展

这篇综述深入探讨了核医学（Nuclear Medicine）成像中放射性示踪剂面临的多种限制因素，如血脑屏障（BBB）穿透性、P-糖蛋白1（PGP-1）外排作用、代谢稳定性等，并提出了创新解决方案，包括渗透压开放BBB、纳米脂质体（LNP）载体等"特洛伊木马"策略，为开发新型靶向CXCR4/GLP-1的内分泌肿瘤PET显像剂提供了重要参考。

　　

核医学成像的挑战与突破

核医学成像的核心优势在于放射性探针的应用，但探针开发面临生理屏障（如血脑屏障）和化合物特性（如亲脂性、代谢稳定性）的双重限制。这些限制使得许多潜在优秀化合物难以应用于临床成像。

血脑屏障穿透策略

血脑屏障通过紧密连接的血管内皮细胞形成选择性屏障，仅允许分子量200-600 Da、logP≈3的非带电分子通过扩散进入。目前突破BBB的技术包括：

• 直接颅内注射：立体定向注射用于临床前研究，但人体仅见于⁹⁰Y微球治疗肝肿瘤等特殊场景。

• 渗透压开放：20%甘露醇灌注使内皮细胞收缩，短暂打开紧密连接，但存在个体差异和双向渗透风险。

• 聚焦超声：联合微泡在MRI引导下非侵入性开放BBB，已成功用于帕金森病患者的¹⁸F胆碱成像。

PGP-1外排泵的应对

PGP-1广泛分布于生理屏障组织，可主动外排异生物质。解决方案包括：

• 抑制剂阻断：环孢素A高效但副作用大，Tariquidar更安全但欧盟使用受限。

• 结构优化：避免成为PGP-1底物，需注意物种差异（如CB₂R拮抗剂NE40在人类因PGP-1失效）。

代谢与清除难题

• 快速代谢：酯酶水解可通过氘代延缓，¹⁸F-FDOPA联合卡比多巴可抑制外周代谢。

• 长循环抗体：改用抗体片段或Affibody缩短清除时间，但需搭配⁸⁹Zr等长半衰期同位素。

纳米脂质体递送系统

借鉴mRNA疫苗技术，LNP通过内体逃逸机制递送放射性 cargo：

1. 同位素选择：⁶⁴Cu（12.7小时半衰期）比¹⁸F更适配LNP的缓慢释放特性。

2. 制备流程：放射性标记→LNP包封→游离探针去除→灭菌，需开发符合GMP的微乳化工艺。

3. 应用局限：主要靶向细胞内受体，且监管要求尚不明确。

未来展望

LNP技术为克服核医学成像的经典限制提供了全新思路，特别是在脑靶向和代谢不稳定化合物递送方面展现潜力。随着高灵敏度全身扫描仪的普及，该技术或将成为放射性示踪剂开发的革命性工具。