美国对乙酰氨基酚中毒治疗新趋势：2013-2024年甲吡唑(Fomepizole)使用率激增的临床意义分析

针对N-乙酰半胱氨酸(NAC)难治性对乙酰氨基酚中毒的临床困境，研究人员通过Epic Cosmos数据库分析114,111例住院病例，揭示2019-2024年间甲吡唑(Fomepizole)作为辅助治疗的使用率激增1029.64%，且多用于死亡风险最高患者(aOR=5.32)。该研究为全球首个揭示甲吡唑临床应用趋势的大规模研究，发表于《Journal of Medical Toxicology》，为后续疗效验证研究奠定关键流行病学基础。

　　

对乙酰氨基酚（acetaminophen）作为全球最常用的解热镇痛药，却长期占据美国中毒致死原因榜首。尽管N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）作为特效解毒剂已应用半个多世纪，每年仍有大量患者因延迟就诊或超大剂量摄入导致不可逆肝损伤甚至死亡。近年来，一种原本用于甲醇中毒的解毒剂——甲吡唑（fomepizole, 4-methylpyrazole）开始被尝试用于对乙酰氨基酚中毒的辅助治疗，但其临床价值始终存在争议。

芝加哥伊利诺伊大学医学院（University of Illinois Chicago）医学毒理学分部的Mitchell D'Aloia团队，通过分析覆盖全美298万患者的Epic Cosmos数据库，揭示了2013-2024年间甲吡唑在对乙酰氨基酚中毒治疗中的使用趋势。研究发现，虽然2020年前甲吡唑使用率稳定在0.5%以下，但2024年骤增至6.27%，且主要集中于死亡风险最高的患者群体。这项开创性研究发表于《Journal of Medical Toxicology》，为临床实践提供了重要循证依据。

研究团队采用多中心横断面分析方法，通过ICD-10-CM代码T39.1x筛选114,111例对乙酰氨基酚中毒住院病例，重点分析64,957例接受NAC治疗的患者数据。运用多变量逻辑回归模型，在控制年龄、性别、种族和社会脆弱指数（Social Vulnerability Index, SVI）等变量后，评估甲吡唑使用与死亡/肝移植的关联性。

主要研究结果

趋势分析

2013-2019年间，甲吡唑在NAC治疗患者中的使用率仅从0.44%微增至0.56%。但2020年后出现爆发式增长，2024年达到6.27%（95% CI: 5.74, 6.80），增幅达1029.64%。这种增长趋势与同期发表的个案报告（如Shah KR等2020年病例）时间点高度吻合。

临床结局

接受甲吡唑+NAC联合治疗的患者死亡风险显著升高（aOR=5.32, 95% CI: 4.52-6.27）。值得注意的是，这种关联更可能反映临床医生倾向对最危重患者（如已出现肝性脑病或急性肝衰竭者）使用甲吡唑，而非药物本身的危害。研究同时发现死亡风险与男性（OR=1.14）、非西班牙裔（OR=1.40）及高SVI评分（OR=1.51）等因素相关。

机制探讨

虽然未直接检测生物标志物，但作者引用既往研究指出甲吡唑可能通过双重机制发挥作用：一是抑制CYP2E1酶减少N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）生成；二是阻断c-Jun N-末端激酶（JNK）介导的氧化应激通路。这些机制在动物模型中显示可减轻肝细胞坏死。

研究意义与展望

该研究首次量化了甲吡唑在对乙酰氨基酚中毒治疗中的真实使用情况，揭示了临床实践与循证指南间的显著差距——尽管2023年美加联合共识声明明确表示"不支持常规推荐甲吡唑"，其使用率仍持续攀升。

芝加哥伊利诺伊大学团队强调，当前亟需开展随机对照试验明确甲吡唑的临床价值，特别需要解决三个关键问题：(1)是否存在特定生物标志物（如CYP2E1活性或JNK磷酸化水平）可预测治疗反应；(2)最佳给药时机（是否需在NAC之前）；(3)成本效益分析。鉴于甲吡唑目前主要用于极高危患者，未来研究可考虑采用适应性临床试验设计（adaptive trial design），优先纳入血清对乙酰氨基酚浓度>500 μg/mL或国际标准化比值（INR）>3.0的病例。

这项研究也为毒理学领域提供了重要的方法论参考——通过Epic Cosmos等新兴临床大数据平台，可实现传统病例系列研究难以完成的药物使用趋势监测。随着人工智能技术在医疗数据分析中的深入应用，未来或可建立实时预警系统，在超说明书用药出现异常增长时自动提示监管审查。