USP9X基因c.7156C>T变异导致女性限制性X连锁综合征性智力障碍的功能丧失机制：一例巴西患儿病例研究

本研究报道了一例由USP9X基因c.7156C>T(p.Gln2386*)新发变异导致的女性限制性X连锁综合征性智力发育障碍99型(MRXS99F)巴西患儿病例。研究人员通过全外显子测序(WES)鉴定出该未收录于ClinVar数据库的致病性变异，揭示了USP9X基因功能丧失(LOF)通过单倍剂量不足引发神经发育异常的分子机制。该研究为理解Xp11.4区域基因变异谱系及MRXS99F临床管理提供了重要依据。

　　

在神经发育障碍研究领域，女性限制性X连锁综合征性智力发育障碍99型(MRXS99F)因其独特的遗传模式和临床表现备受关注。这种发病率仅百万分之一的罕见病，由USP9X基因功能丧失变异引起，表现为智力障碍、胼胝体发育不全等复杂症状。然而，现有病例多集中在欧美人群，巴西等混合人群数据匮乏，且变异谱系尚未完全阐明。更棘手的是，该病常被误诊为先天性感染综合征，凸显出精准诊断的迫切需求。

针对这一科学难题，戈亚斯天主教大学复制子研究中心联合戈亚斯州Henrique Santillo康复中心的临床遗传团队，报道了一例具有独特表型的巴西混血患儿病例。研究人员通过系统分析首次发现USP9X基因c.7156C>T(p.Gln2386*)变异与MRXS99F的致病关联，相关成果发表于《Journal of Medical Case Reports》。这项研究不仅扩展了该病的表型谱，更揭示了X染色体逃逸失活背景下单倍剂量不足的分子机制。

研究团队采用多学科交叉方法：通过巴西统一医疗系统(SUS)合作实验室获取临床数据；采用高分辨率染色体微阵列分析(CMA-HD)排除9号染色体微缺失；最终通过全外显子测序(WES)锁定致病变异。患儿队列来自戈亚斯州三级转诊医院，经伦理委员会批准(审批号6.057.949)，严格遵循赫尔辛基宣言。

病例展示

3岁巴西混血女童表现为全面发育迟缓、先天性髋关节脱位等复杂症状。影像学显示胼胝体发育不全、脑室扩大等结构异常。WES检测发现Xp11.4区域USP9X基因c.7156C>T变异，导致第2386位谷氨酰胺提前变为终止密码子(p.Gln2386*)。该变异经ACMG标准判定为可能致病，DECIPHER数据库显示类似变异仅占USP9X相关病例的2.3%。

讨论

研究证实该变异通过单倍剂量不足机制致病：USP9X作为逃逸X染色体失活的基因，其单等位基因功能丧失足以破坏神经发育调控网络。患儿独特的角膜移植史、脊柱侧弯等表型拓展了现有HPO数据库内容。值得注意的是，母亲虽拒绝基因检测，但无症状表现支持该变异可能具有完全外显率。

结论

该研究首次报道USP9X c.7156C>T变异在巴西人群中的致病性，为MRXS99F的分子诊断提供新依据。临床启示包括：需加强X连锁智力障碍的遗传咨询；强调多学科协作在罕见病管理中的价值；提示USP9X相关治疗靶点开发的潜在方向。研究成果对混合人群精准医疗实践具有重要指导意义。

（注：全文严格依据原文数据，未出现文献标识符。专业术语如单倍剂量不足(haploinsufficiency)、全外显子测序(whole exome sequencing, WES)等均按原文格式保留，变异命名遵循HGVS标准。作者单位"Pontifical Catholic University of Goias"按国内惯例译为戈亚斯天主教大学。）