母体暴露于吡虫啉导致大鼠后代渐进性运动功能障碍及小脑浦肯野细胞与颗粒细胞缺失的神经发育毒性研究

本研究揭示了母体暴露于新烟碱类杀虫剂吡虫啉(IMI)对大鼠后代小脑发育的神经毒性作用。通过OECD指南(Test No. 426)标准实验方案，发现IMI暴露(≥83 ppm)可导致子代渐进性运动协调障碍，并证实其通过抑制音猬因子(Shh)信号通路下调Pcna、Cdk2等细胞周期基因，同时激活Casp3介导的凋亡途径，最终引发浦肯野细胞和颗粒细胞缺失。研究首次阐明IMI通过神经炎症和氧化应激(Sod2↓/Tnf↑)双重机制破坏小脑神经元发育，为环境毒物致神经发育障碍提供重要证据。

　　

亮点解析

• 母体暴露吡虫啉(IMI)引发子代大鼠剂量依赖性运动失调(≥250 ppm组)

• 首次证实IMI导致小脑浦肯野细胞(≥83 ppm)和颗粒细胞(≥250 ppm)进行性缺失

• IMI通过抑制Shh-Gli信号轴阻碍颗粒细胞增殖(Pcna⁺/Cdk2⁺细胞↓)

• 激活Casp3依赖性凋亡途径与神经炎症(Tnf↑)/氧化应激(Sod2↓)密切相关

讨论精要

本研究建立IMI暴露与 cerebellar neurodevelopmental defects 的因果关联。750 ppm剂量组通过干扰浦肯野细胞-颗粒细胞-篮状细胞(parvalbumin⁺)的神经环路，导致运动协调测试中平衡木行走和转棒测试表现显著恶化。特别值得注意的是，83 ppm(相当于5.5–14.1 mg/kg/day)的最低暴露剂量即能诱发浦肯野细胞丢失，这远低于现行食品安全标准，暗示当前风险评估体系可能存在盲区。

机制突破

IMI通过双重打击机制破坏小脑发育：

1. 增殖抑制：下调Shh通路关键分子(Gli1/2)和细胞周期引擎(cyclin D2)

2. 凋亡激活：促炎因子Tnf-α与活性氧(ROS)形成正反馈循环，诱发Casp3级联反应

结论启示

研究首次系统阐明IMI通过干扰小脑神经元发生(granule cell neurogenesis)和突触可塑性，导致持久性运动功能障碍。这些发现为理解环境毒物所致神经发育障碍(如ADHD)提供了新的 cerebellar pathogenesis 视角，提示需要重新评估新烟碱类杀虫剂的发育神经安全性。