白花丹素通过下调DUSP4激活NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡抑制胆管癌进展

本研究揭示了天然化合物白花丹素（Plumbagin）通过靶向双特异性磷酸酶4（DUSP4）调控NLRP3/caspase-1/GSDMD通路诱导细胞焦亡（pyroptosis），从而抑制胆管癌（CCA）进展的分子机制。作者综合运用细胞实验（CCK-8/Transwell）、动物模型和分子对接技术，证实白花丹素通过降低DUSP4表达促进活性氧（ROS）、乳酸脱氢酶（LDH）及炎症因子（IL-1β/IL-18）释放，该效应可被NLRP3抑制剂MCC950和DUSP4过表达逆转，为胆管癌靶向治疗提供新策略。

　　

亮点

生物信息学预测

通过GEPIA数据库分析发现DUSP4在胆管癌组织中高表达且与不良预后相关。分子对接显示白花丹素与DUSP4（PDB ID:3ezz）具有强结合力（结合能-6.9 kcal/mol），提示其直接调控潜力。

白花丹素抑制DUSP4表达及CCA细胞增殖迁移

实验证实白花丹素显著降低胆管癌细胞（HuCCT1/RBE）中DUSP4水平，同时抑制细胞活力（CCK-8检测）和迁移能力（Transwell实验）。扫描电镜（SEM）观察到典型细胞焦亡形态——细胞膜孔洞形成和肿胀破裂。

讨论

本研究首次阐明白花丹素通过"DUSP4下调→NLRP3炎症小体激活→caspase-1剪切→GSDMD-N孔道形成"级联反应触发细胞焦亡。特别值得注意的是，当使用MCC950阻断NLRP3或过表达DUSP4时，白花丹素的抗癌效应被显著逆转，证实该通路的关键作用。

结论

白花丹素通过调控DUSP4/NLRP3/caspase-1/GSDMD轴诱导细胞焦亡，这种"爆炸式"细胞死亡方式不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活抗肿瘤免疫，为胆管癌治疗提供"一石二鸟"的新思路。