塞瑞替尼通过调控ROS介导的线粒体凋亡和氧化应激抑制喉鳞状细胞癌进展

本研究揭示了FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂塞瑞替尼(Ceritinib)在喉鳞癌(LSCC)治疗中的新机制。通过靶向IGF1R/PI3K/AKT通路，塞瑞替尼可诱导ROS过载和线粒体凋亡，并与顺铂(cisplatin)产生协同抗肿瘤效应。该研究为LSCC的靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

本研究亮点在于首次阐明塞瑞替尼通过ROS-PI3K/AKT轴激活线粒体凋亡通路，同时破坏氧化应激平衡，从而抑制喉鳞癌(LSCC)进展。特别值得注意的是，塞瑞替尼与顺铂联用可产生协同效应，为临床联合用药提供了理论依据。

Introduction

喉鳞状细胞癌(LSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一。尽管治疗手段不断进步，但患者预后仍不理想。胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)作为跨膜受体酪氨酸激酶，在LSCC中常过表达，是潜在的 therapeutic target。塞瑞替尼作为FDA批准的ALK抑制剂，对IGF1R也有 off-target 作用。本研究探索了塞瑞替尼在LSCC中的抗肿瘤机制。

Section snippets

Cell lines and reagents

实验采用TU686和AMC-HN8两种LSCC细胞系，以及正常支气管上皮细胞16HBE作为对照。细胞培养条件严格控制在37°C、5% CO₂环境下，使用含10%胎牛血清(FBS)的DMEM或RPMI-1640培养基。

Ceritinib significantly inhibited malignant progression of LSCC cells in vitro

CCK8实验显示塞瑞替尼以剂量依赖方式抑制LSCC细胞增殖。有趣的是，当使用Z-VAD-FMK（泛caspase抑制剂）时，塞瑞替尼的抑制作用被逆转，提示其通过凋亡途径发挥抗肿瘤作用。划痕实验和Transwell实验进一步证实塞瑞替尼可显著抑制LSCC细胞的迁移和侵袭能力。

Discussion

我们的研究发现塞瑞替尼通过以下机制发挥抗LSCC作用：

1）诱导ROS过载，激活线粒体凋亡通路

2）抑制PI3K/AKT信号转导

3）与顺铂联用产生协同效应

特别值得注意的是，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可逆转塞瑞替尼诱导的凋亡，证实了ROS的关键作用。

Conclusion

本研究首次系统阐述了塞瑞替尼通过调控ROS-PI3K/AKT-线粒体凋亡轴抑制LSCC的分子机制。更重要的是，我们发现塞瑞替尼可增强顺铂的疗效，这为临床联合用药方案的优化提供了重要依据。这些发现为LSCC的靶向治疗开辟了新思路。