CHEK1作为软组织肉瘤免疫抑制表型的不良预后标志物：多组学整合分析与实验验证

本研究针对软组织肉瘤（STS）免疫治疗响应率低的临床难题，通过整合多组学数据与实验验证，首次建立了基于TGFβ1/IFNγ相关免疫细胞亚群的分子分类器，揭示CHEK1是驱动免疫抑制微环境的关键靶点。研究发现高表达CHEK1的STS患者呈现CD8+ T细胞浸润减少、预后不良等特征，为联合免疫检查点抑制剂（ICB）治疗提供了新策略。

　　

软组织肉瘤（STS）是一类具有高度异质性的恶性肿瘤，其中横纹肌肉瘤（RMS）作为儿童最常见的软组织肉瘤，尽管采用手术、放疗和化疗等多模式治疗，患者5年生存率仍不足30%。更令人沮丧的是，这类肿瘤对近年来革命性的免疫检查点阻断（ICB）治疗表现出惊人的耐药性。究其原因，可能与肿瘤微环境（TME）中独特的免疫抑制生态有关——但具体机制如同黑箱，制约着精准治疗的发展。

中国科学技术大学附属第一医院的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的重要研究，通过整合转录组、蛋白组和临床数据，首次绘制了STS免疫表型全景图谱。研究人员创新性地以TGFβ1（转化生长因子β1）和IFNγ（干扰素γ）这两个调控免疫平衡的关键因子为坐标，通过CIBERSORTx算法对RMS和TCGA-SARC队列进行免疫细胞亚群解析，成功将患者分为具有显著生存差异的免疫表型亚群。令人振奋的是，他们发现细胞周期检查点激酶CHEK1竟是驱动免疫抑制的"幕后黑手"——高表达CHEK1的肿瘤不仅富含M2型巨噬细胞等抑制性免疫细胞，更与PD-1等免疫检查点分子表达呈负相关。这一发现为破解STS免疫治疗困境提供了全新靶点。

研究团队运用了四项关键技术：1）基于GSE108022和TCGA-SARC数据库的多组学整合分析；2）CIBERSORTx算法进行免疫细胞浸润量化；3）33例RMS患者队列的免疫组化验证；4）91例STS组织芯片的多重免疫荧光（mIHC）空间分析。这些技术层层递进，构建起从生物信息学到临床验证的完整证据链。

研究结果揭示三大关键发现：

1. 免疫表型分层：通过TGFβ1/IFNγ相关免疫特征将STS分为免疫高（Cluster A）和免疫低（Cluster B）亚型，前者富含CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞，患者生存期显著延长（p<0.0001）。

2. CHEK1的核心作用：在免疫低亚型中，CHEK1在mRNA和蛋白水平均显著过表达（p<0.001），其高表达与Treg细胞增多、细胞毒性T细胞减少显著相关（Spearman ρ=-0.62）。

3. 临床转化价值：独立验证队列显示，CHEK1高表达患者3年无复发生存率降低42%（p=0.008），且对ICB治疗敏感基因（如CD274/PD-L1）表达下调。

讨论部分指出，该研究首次将CHEK1定位为STS免疫编辑的"分子开关"。与传统认知不同，CHEK1不仅参与DNA损伤修复，更通过调控PD-L1⁺免疫细胞浸润重塑免疫微环境。这一发现具有双重意义：一方面，CHEK1可作为预测ICB疗效的新型生物标志物；另一方面，针对CHEK1的小分子抑制剂（如Prexasertib）与PD-1抗体的联合方案，可能打破STS免疫治疗僵局。研究建立的TGFβ1/IFNγ免疫评分体系，更为精准医学时代的个体化治疗提供了可靠工具。

这项研究犹如照亮STS免疫治疗迷宫的灯塔，其创新性体现在三个方面：首次建立STS免疫表型动态图谱、揭示CHEK1的免疫调控新功能、开发可临床转化的风险预测模型。正如研究者所言，这项成果"不仅为理解肉瘤免疫逃逸机制提供了新视角，更开辟了联合靶向治疗的新赛道"。随着后续转化研究的推进，这项源自中国学者的重要发现，或将改写STS的治疗格局。