长链非编码RNA HULC和HOTAIR作为慢性丙型肝炎患者直接抗病毒药物治疗响应的新型预测标志物

本研究针对慢性丙型肝炎(CHC)患者直接抗病毒药物(DAAs)治疗响应预测的临床难题，通过分析80例HCV基因3a型感染者血液中长链非编码RNA（lncRNA HULC和HOTAIR）的表达特征，首次发现这两种lncRNA在复发(RR)患者中表达显著高于持续病毒学应答(SVR)组（HULC：FC=10.19 vs 7.12；HOTAIR：FC=5.69 vs 4.03），经logistic回归验证其预测价值（OR=0.545和0.311），为DAAs疗效监测提供了新型非侵入性生物标志物。

　　

在全球范围内，慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染影响着7100万人的健康，其中巴基斯坦人群感染率高达10%。尽管直接抗病毒药物(DAAs)的出现使治愈率达到95%以上，但仍有3-5%患者出现治疗失败，特别是基因3a型感染者更易进展为肝纤维化和肝细胞癌(HCC)。这种治疗响应的个体差异缺乏有效预测手段，成为临床亟待解决的难题。

巴基斯坦拉合尔旁遮普大学分子生物学卓越中心的研究团队将目光投向长链非编码RNA(lncRNA)——这类长度超过200核苷酸、不编码蛋白质的RNA分子，近年被发现参与多种癌症的发生发展。研究聚焦于肝癌中高表达的HULC（肝癌上调长链非编码RNA）和HOTAIR（HOX转录反义RNA），首次探索其在HCV治疗响应预测中的价值。

研究人员采用病例对照设计，纳入80例未接受过治疗的HCV基因3a型感染者和40名健康对照。所有患者接受12周sofosbuvir+daclatasvir标准治疗后，根据病毒学应答分为持续应答(SVR，59例)和复发(RR，21例)两组。关键技术包括：1）使用实时定量PCR检测全血中lncRNA表达水平；2）采用△△Ct法计算相对表达量；3）通过logistic回归分析预测效能；4）利用Spearman/Pearson检验评估lncRNA与临床参数的相关性。

患者基线数据

研究显示两组患者在年龄、性别、病毒载量（平均5.8 log IU/mL）及肝功能指标（ALT/AST）上无统计学差异，排除了这些因素对结果的干扰。

lncRNA表达特征

与健康组相比，两种lncRNA在CHC患者中均显著上调：HULC在SVR和RR组的表达量分别为健康组的7.12倍和10.19倍（P=0.034）；HOTAIR则分别为4.03倍和5.69倍（P=0.008）。值得注意的是，RR患者的表达增幅显著高于SVR患者，提示高表达与治疗失败相关。

相关性分析

HULC与HOTAIR表达呈强正相关（r=0.955），但二者与病毒载量的关系截然不同：HULC呈负相关（r=-0.232），而HOTAIR呈正相关（r=0.287），暗示二者可能通过不同机制影响治疗响应。

预测模型构建

单因素logistic回归显示，HULC（OR=0.545，P=0.039）和HOTAIR（OR=0.311，P=0.006）均是治疗响应的独立预测因子。尽管多因素分析未达显著性，这可能与样本量限制有关。

这项研究首次揭示血液lncRNA表达谱与DAAs治疗响应的关联，为临床提供三个重要启示：1）HULC和HOTAIR可作为非侵入性预测标志物，在治疗前识别高风险患者；2）二者表达水平差异提示可能存在不同的分子机制，HULC可能通过NF-κB通路（已知其在HCC中的作用）影响治疗效果，而HOTAIR可能通过表观遗传调控发挥作用；3）监测这两种lncRNA有助于早期发现可能进展为HCC的高危患者。

该成果发表在《Egyptian Liver Journal》，为HCV精准医疗提供了新思路。未来需要在更大样本中验证这一发现，并深入探究lncRNA调控治疗响应的分子机制。值得注意的是，由于研究仅针对巴基斯坦流行的基因3a型，结论在其他基因型中的普适性仍需进一步验证。