髓系细胞网络调控复发性卵巢癌原始免疫景观重建的机制研究

本研究针对复发性卵巢癌(OC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过多组学分析揭示了BRCA依赖性TIL:髓系细胞互作在维持肿瘤免疫原性中的核心作用。研究人员整合697例OC样本的数字化病理分析，鉴定出四种与预后相关的免疫表型，发现HRD状态和TIL:髓系生态位共同塑造OC复发时的免疫景观。研究首次证实复发性肿瘤能重建原始癌症的免疫特征，发现Brca1mut肿瘤通过COX/PGE2信号逃避免疫监视，而Brca1wt肿瘤则通过TREM2/ApoEhigh TAMs形成免疫抑制微环境。该研究为OC精准免疫治疗提供了新靶点和生物标志物。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤的头号杀手，尽管手术和铂类化疗的标准治疗方案不断优化，但多数晚期患者终将面临复发。更令人沮丧的是，尽管约半数卵巢癌存在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，免疫检查点抑制剂(ICIs)的临床效果却差强人意。这种矛盾现象背后，隐藏着两个关键科学问题：复发过程中肿瘤免疫微环境(TME)如何动态演变？为何具有同源重组缺陷(HRD)的肿瘤对治疗更敏感？

瑞士洛桑大学医院(UNIL-CHUV)和路德维希癌症研究所的研究团队在《Cancer Cell》发表的重要研究，通过整合多组学分析和创新性实验模型，系统揭示了髓系细胞网络在重塑复发性卵巢癌免疫景观中的核心作用。研究人员首先建立了包含697个样本的全球最大OC免疫图谱数据库，开发了基于CD8⁺ T细胞空间分布的数字化分类算法，发现四种免疫表型与患者预后显著相关。通过单细胞测序和基因签名分析，他们发现Brca1^mut和Brca1^wt肿瘤在复发过程中展现出截然不同的免疫演化路径。

研究采用的关键技术包括：1)对来自5个临床队列的697例OC样本进行多重免疫荧光(mIF)数字化病理分析；2)开发基于CD8⁺ T细胞空间分布的免疫表型分类算法；3)使用BRCA1缺陷型小鼠模型模拟临床治疗方案；4)单细胞RNA测序解析TME动态变化；5)通过体内阻断实验验证治疗靶点。

研究结果首先在"卵巢癌TILs浸润的瘤内异质性揭示四种CD8⁺免疫表型"部分显示，基于21个CD8⁺细胞/mm²的临界值，OC可分为纯炎症型、混合炎症型、排斥型和荒漠型四种免疫表型。其中纯炎症型和混合炎症型患者总生存期显著延长，且与HRD状态显著相关。在"OC免疫表型特征性TILs和髓系细胞状态"部分，研究发现纯炎症型肿瘤富含PD1⁺CD8⁺ T细胞和CD11c⁺树突细胞(DCs)，而排斥型和荒漠型则表现出上皮-间质转化(EMT)和WNT信号通路的激活。

"TILs:髓系细胞互作在OC免疫表型中的变异"部分通过空间邻域分析揭示，纯炎症型肿瘤特有的CD8⁺:CD11c⁺生态位对免疫治疗响应至关重要。而"HRD状态和TILs:髓系互作决定OC复发时免疫表型演变"的发现更为惊人：HRD肿瘤在复发时能维持或增强这种免疫刺激生态位，而HRP肿瘤则转向免疫抑制状态。

在"复发性小鼠OC模型中T:髓系细胞炎症的时空异质性"部分，Brca1^mut模型重现了人类HRD肿瘤的特征，维持TILs:DCs互作但上调COX/PGE₂逃逸机制；而Brca1^wt模型则丧失TILs并积累TREM2/ApoE^high TAMs。关键的"ApoE/TREM2信号驱动复发性Brca1^wt肿瘤免疫抑制性TAM网络"实验证明，靶向TREM2（而非CSF-1R）能显著延迟化疗后复发。

最后，"OC复发过程中的肿瘤细胞状态演变"和"肿瘤细胞内在脆弱性与OC复发机制"两部分通过单细胞分析发现，Brca1^mut复发肿瘤保留抗原呈递特征但激活PGE₂信号，而Brca1^wt则转向NDUF4L2^high/Galectin3^high的免疫逃逸状态。靶向COX2的塞来昔布与PARP抑制剂联用，显著延长了小鼠生存期。

这项研究的重要意义在于：首次系统描绘了OC复发过程中的免疫微环境动态图谱，提出BRCA依赖性免疫调控的新范式；开发的数字化免疫分类算法有望指导临床精准治疗；发现TREM2和COX/PGE₂可作为HRP和HRD亚型的差异化治疗靶点。特别是，研究强调复发肿瘤能"记忆"原始免疫特征，这为开发阻止免疫逃逸的维持治疗方案提供了理论依据。该成果不仅解决了OC免疫治疗响应率低的机制难题，更为个体化免疫联合策略的开发指明了方向。