跨种族与环境暴露的肺腺癌整合分析揭示基因组不稳定性与致癌机制

本研究针对肺腺癌(LUAD)的分子异质性和治疗挑战，通过整合蛋白质基因组学(proteogenomics)方法分析了来自不同种族、吸烟状态和性别的406例患者样本。研究人员系统揭示了染色体不稳定性(CIN)作为预后标志物的作用，鉴定了IGF2BP3作为基因组碎片化的生物标志物，阐明了环境致癌物(如亚硝胺和硝基多环芳烃)的分子特征，并构建了基于蛋白组学的治疗靶点图谱。该研究为LUAD的精准分型和个体化治疗提供了重要资源，相关成果发表于《Cancer Cell》。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其发病机制和临床结局表现出显著的种族、性别和环境暴露差异。尽管EGFR和KRAS等驱动突变的研究已取得进展，但基因组不稳定性(CIN)的临床意义、环境致癌物的分子特征以及免疫治疗耐药机制仍是未解难题。尤其值得注意的是，亚洲非吸烟女性患者的独特分子特征与传统吸烟相关肺癌存在显著差异，这种差异背后的生物学基础亟待阐明。

来自Broad研究所（美国）和台湾癌症登月计划团队的研究人员开展了迄今为止规模最大的跨种族肺腺癌蛋白质基因组学研究。通过对406例患者的肿瘤和癌旁组织进行多组学分析，揭示了染色体断裂模式与预后的新关联，鉴定了环境致癌物特异的分子特征，并构建了基于蛋白组学的治疗靶点图谱。该研究为肺腺癌的精准分型提供了新范式，相关成果发表于《Cancer Cell》。

研究采用TMT标记的质谱技术进行蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析，结合全外显子测序(WES)和RNA测序。关键实验技术包括：非负矩阵分解(NMF)用于多组学聚类、CLUMPS-PTM分析翻译后修饰的空间聚集、基于单细胞数据的免疫微环境反卷积、以及使用LINCS L1000数据库验证激酶-转录因子调控网络。样本队列包含北美、东欧和亚洲人群，涵盖不同吸烟状态和EGFR/KRAS突变亚型。

基因组碎片化是LUAD的预后标志物
通过开发新的染色体断裂强度聚类(BIC)算法，研究发现高度碎片化基因组与不良预后显著相关。不同于传统的非整倍性指标，75%分位片段长度(SegLen-Q3)能更好区分患者生存差异。值得注意的是，NKX2-1基因的扩增或沉默均导致增殖特征增强，但通过不同机制：前者维持肺泡细胞身份而后者获得鳞状分化特征。IGF2BP3被鉴定为基因组不稳定的蛋白标志物，在转移性肺癌中高表达，且与PD-1抑制剂疗效负相关。

免疫微环境的异质性特征
基于蛋白质组和转录组的反卷积分析将肿瘤分为5种免疫亚型。CD8+/IFNG+亚型富集于KRAS突变肿瘤，表现出干扰素γ信号激活；而嗜酸性粒细胞/内皮细胞(E/E)亚型则与EGFR突变和低肿瘤突变负荷相关。特别发现，STK11突变肿瘤具有显著异质性：C2蛋白簇中的STK11突变体显示中性粒细胞脱颗粒特征，而C1/C3簇则表现出CD47上调和铁死亡抵抗。

环境致癌物的分子指纹
通过突变特征分析鉴定了4种主要致癌模式：亚硝胺特征在亚洲非吸烟女性EGFR突变肿瘤中富集，而硝基多环芳烃特征则与吸烟者和KRAS突变相关。实验证明1-硝基芘(1-NP)在KRAS突变细胞中促进侵袭，而在EGFR突变细胞中主要增强增殖。这些致癌物在癌旁组织诱导了独特的代谢重编程和炎症反应，揭示了"场癌化"的早期分子事件。

蛋白组学指导的治疗靶点
整合细胞系药物筛选数据，构建了LUAD亚型特异的靶点图谱。XPO1和MET被确认为EGFR突变肿瘤的潜在靶点，而免疫蛋白酶体组分(PSMB8/9/10)在"晚期样"早期肿瘤中高表达。特别发现EGFR K716泛素化在突变体中特异性增加，提示抗体偶联药物(ADC)的开发潜力。

该研究通过多组学整合揭示了肺腺癌分子机制的三个核心发现：染色体断裂模式比非整倍性更具预后价值；环境致癌物通过特定信号通路驱动种族特异性肿瘤发生；蛋白组亚型可预测免疫治疗反应。这些发现为理解LUAD的发病差异提供了分子基础，特别是阐明了亚洲非吸烟女性患者的独特生物学特征。建立的IGF2BP3免疫组化检测方法和致癌物暴露评分系统，有望在临床实践中实现风险分层和精准治疗选择。