综述：啮齿动物模型在多种人类疾病白质病理学中的转化潜力批判性分析

这篇综述系统评估了啮齿动物模型在模拟人类白质损伤疾病中的适用性，重点探讨了（oligodendrocyte, OPCs）少突胶质细胞谱系在自身免疫性疾病（如MS）、神经退行性疾病（AD/PD）、血管损伤相关疾病（如ICH）等病理过程中的关键作用，同时提出通过基因工程和人类化微环境等策略提升模型转化价值。

　　

白质损伤在神经系统疾病发病机制中的核心地位

白质作为中枢神经系统的主要结构组分，其髓鞘结构由少突胶质细胞（oligodendrocytes）形成的多层膜结构包裹轴突而成。这种独特的结构不仅保障了动作电位的快速传导，还对轴突代谢活性和可塑性具有支撑作用。值得注意的是，人类大脑中白质体积占比高达50%，而啮齿类动物仅12%，这种进化差异使得建立具有转化价值的动物模型面临重大挑战。

在病理状态下，少突胶质前体细胞（OPCs）的终身增殖特性虽然能够通过分化为成熟少突胶质细胞促进髓鞘再生，但在慢性疾病中常因分化受阻、持续神经炎症等因素导致修复失败。这种修复障碍在多种疾病中表现显著：

啮齿类模型在自身免疫性疾病研究中的应用突破

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型通过用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG_35-55）或髓鞘碱性蛋白（MBP_63-88）免疫诱导，能再现多发性硬化症（MS）的典型病理特征。其中C57BL/6小鼠的MOG_35-55模型可产生慢性非复发性疾病，表现为脊髓白质多灶性单核细胞浸润和脱髓鞘。然而该模型主要由CD4⁺ T细胞介导，与人类MS中CD8⁺ T细胞和B细胞的主导作用存在差异。

cuprizone模型通过铜螯合剂特异性诱导成熟少突胶质细胞凋亡，在胼胝体形成稳定脱髓鞘。为弥补其缺乏炎症微环境的缺陷，研究者开发出增强型cuprizone模型——将Th17极化的髓鞘反应性CD4⁺ T细胞过继转移至cuprizone喂养小鼠，可有效抑制OPCs分化。

神经退行性疾病模型的革新方向

在阿尔茨海默病（AD）研究中，5xFAD转基因小鼠在6月龄时即出现海马白质区髓鞘超微结构紊乱，而3xTg模型则显示6月龄时海马OPCs出现显著萎缩。值得注意的是，在APP/PS1模型中，少突胶质细胞BACE1缺失可显著减少β-淀粉样斑块形成，提示少突胶质细胞直接参与AD病理进程。

帕金森病（PD）的MPTP模型显示纹状体少突胶质细胞数量在注射后3-7天减少，而A53T α-突触核蛋白（α-synuclein）转基因模型则呈现年龄依赖性的髓鞘形成障碍。这些发现为理解PD中非多巴胺能神经元的病理改变提供了新视角。

血管损伤相关疾病模型的优化策略

在脑缺血研究中，短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）模型显示髓鞘损伤在卒中后7天达峰，30天内逐渐恢复。值得注意的是，老年大鼠卒中后几乎无新髓鞘形成，说明衰老显著削弱再生能力。而通过内皮素-1（ET-1）诱导的腔隙性脑梗死模型显示，白质特异性损伤伴随轴突结构保留，为研究选择性髓鞘损伤提供了理想平台。

脑出血（ICH）研究中的自体血注射模型显示，注射后3天同侧脑室周围少突胶质细胞谱系细胞显著减少，透射电镜观察到髓鞘层变薄脆弱。相比之下，胶原酶注射模型更真实模拟临床血肿扩张过程，但存在动物死亡率高的操作挑战。

遗传性疾病模型的发展趋势

X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）的Abcd1敲除模型结合cuprizone和EAE双重策略，成功再现了人类脑ALD的持续性脱髓鞘和血脑屏障破坏。对于异染性脑白白质营养不良（MLD），表达半乳糖-3-O-磺基转移酶-1的ASA缺陷小鼠，则表现出更接近人类患者的脑硫脂蓄积模式。

在CADASIL研究中，TgNOTCH3^R169C小鼠模型首次展示了疾病特异性的血管NOTCH3聚集伴微梗死形成。该模型在胼胝体、内囊等区域观察到直径<1μm的髓鞘空泡化，为小血管病变研究提供了重要工具。

非啮齿类模型的补充价值

斑马鱼模型通过硝基还原酶（NTR）介导的少突胶质细胞定向消融，实现了髓鞘损伤的可视化研究。雪貂模型则因其脑回结构和白质发育模式接近人类，成为研究早产儿脑白质损伤（WMI）的理想选择。非人灵长类动物如食蟹猴（Macaca fascicularis）的缺血性卒中模型证实，白质脱髓鞘早于轴突损伤出现，这一发现为临床干预提供了关键时间窗。

人类iPSC衍生的髓鞘类器官（myelinoids）技术突破显著，在NFasc155缺陷模型中成功模拟了人类特定的轴突-胶质连接异常。这类模型在药物筛选方面展现出独特优势——通过1300个来自散发性AD患者的类器官筛选，已发现多个具有治疗潜力的FDA批准药物。