多胺通过CK2依赖性调控Treg细胞功能极化重塑肿瘤免疫微环境

本研究针对肿瘤微环境中多胺代谢异常抑制抗肿瘤免疫的难题，揭示了多胺-CK2β信号轴通过调控调节性T细胞(Treg)功能极化影响肿瘤免疫的新机制。德国美因茨大学医学中心团队发现，阻断多胺合成或抑制CK2活性可促使Treg细胞向组织修复表型转化，进而增强II型免疫反应并改善CD8+ T细胞功能，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。该成果发表于《Immunity》杂志，为开发靶向Treg细胞功能调控的联合疗法奠定了理论基础。

　　

在肿瘤与免疫系统的复杂博弈中，调节性T细胞(T_reg)扮演着"双面间谍"的角色——既能维持自身免疫耐受，又会助长肿瘤免疫逃逸。更棘手的是，肿瘤微环境(TME)中异常积累的多胺类代谢物早已被证实与肿瘤进展相关，但这些"代谢信使"如何影响免疫细胞功能仍是个未解之谜。德国美因茨大学医学中心(University Medical Center Mainz)的Georg Bündgen等研究人员在《Immunity》发表的重要研究，首次揭示了多胺通过蛋白激酶CK2(CK2)调控T_reg细胞功能极化的分子机制，为破解肿瘤免疫抑制难题提供了新思路。

研究团队运用多组学技术手段，包括代谢组学分析肿瘤微环境多胺水平、条件性基因敲除小鼠模型(Csnk2b^Treg-/-)、单细胞RNA测序解析免疫细胞特征、空间转录组技术观察肿瘤微环境异质性，并结合激酶活性分析和功能实验验证。通过构建B16.F10黑色素瘤和MC38结肠癌小鼠模型，结合临床样本数据库(TCGA)分析，系统阐明了多胺-CK2β信号轴在肿瘤免疫调控中的作用。

研究首先通过代谢组学发现，肿瘤微环境中多胺(包括腐胺、亚精胺和精胺)浓度显著高于正常组织。临床数据分析显示，多胺合成酶高表达与患者不良预后相关。在机制探索中，分子对接和激酶实验证实多胺通过结合CK2β酸性沟槽增强CK2全酶活性。使用ODC1抑制剂DFMO或siRNA敲低Odc1可降低肿瘤多胺水平，促使T_reg细胞表达免疫球蛋白样转录物3(ILT3)，并增强II型免疫反应。

通过构建T_reg细胞特异性CK2β敲除小鼠(Csnk2b^Treg-/-)，研究发现缺失CK2β的T_reg细胞虽然维持了免疫抑制功能，但获得了显著的抗肿瘤特性。单细胞转录组分析显示，这些T_reg细胞表现出组织驻留型T_reg(tisTreg)细胞特征，高表达ST2、KLRG1和GATA3等标志物，并能分泌双调蛋白(AREG)和血管内皮生长因子(VEGF)等组织修复因子。这种转变伴随着CD8⁺ T细胞功能增强和耗竭标志物PD-1⁺LAG-3⁺细胞减少。

空间转录组学进一步揭示，CK2β缺陷型T_reg细胞重塑的肿瘤微环境表现出血管生成增加和缺氧减轻的特征。重要的是，这种改变依赖于ILT3⁺ T_reg细胞驱动的II型免疫反应，因为清除嗜酸性粒细胞会削弱抗肿瘤效果。临床相关性分析证实，CK2B低表达与LILRB4(编码ILT3)高表达均与黑色素瘤患者较好预后相关。

该研究创新性地提出了"多胺-CK2β-ILT3⁺ T_reg"调控轴，揭示了代谢重编程与免疫细胞功能塑形的直接联系。这不仅解释了为何靶向多胺的药物(如DFMO与AMXT-1501联用)能增强抗肿瘤免疫，更为开发选择性调控T_reg细胞功能的新策略提供了理论依据。特别是发现CK2抑制剂DMAT可模拟基因敲除效果，提示靶向该通路具有临床转化潜力。这项研究突破了传统认为T_reg细胞仅具免疫抑制功能的认知局限，阐明了其"双刃剑"特性在肿瘤治疗中的重要意义，为发展联合免疫疗法开辟了新途径。