基因疗法治疗SCID-X1揭示人类先天样记忆T细胞的早期发育机制及其表观遗传调控特征

来自Vasandan团队的研究人员通过X连锁重症联合免疫缺陷症(SCID-X1)基因治疗研究，首次系统追踪了人类免疫发育过程。研究发现，在适应性免疫充分建立前，人体会早期产生抗原非依赖性的先天样记忆CD8+ T细胞（NKG2A+），这些细胞具有独特的表观遗传特征和TCR谱系，能在IL-12/IL-18刺激下不依赖抗原快速分泌IFNγ，为理解人类早期免疫防御机制提供了新视角。

　　

这项突破性研究犹如打开了一扇观察人类免疫系统发育的时空之窗。科学家们利用X连锁重症联合免疫缺陷症（SCID-X1）婴儿接受基因治疗的独特机会，首次捕捉到先天样记忆T细胞（virtual memory T cells）在人类生命早期的发育轨迹。这些特殊的CD8⁺ T细胞戴着"先天免疫勋章"NKG2A分子，携带着与众不同的T细胞受体（TCR）库，在适应性免疫系统尚未成熟时就已整装待发。

表观遗传学分析揭示了更精妙的机制：这些NKG2A⁺ T细胞的DNA甲基化图谱显示，它们天生就处于"战备状态"，其基因组上关键效应分子相关的区域保持着"松弦待发"的开放状态。当研究人员在体外用细胞因子IL-12和IL-18进行模拟刺激时，这些细胞立即不按常理出牌——无需抗原呈递就能快速分泌干扰素γ（IFNγ），这种"超能力"正是先天免疫细胞的典型特征。

这些发现重新绘制了人类免疫发育的路线图：在生命早期，当经典的适应性免疫还在"学步阶段"，机体已经进化出一支兼具先天与适应性的"快速反应部队"。这些表观遗传学上"预编程"的T细胞，就像免疫系统的特种兵，能在病原体入侵的第一时间发动精确打击，填补了免疫防御的时间空窗。该研究不仅为SCID-X1治疗提供了新的疗效评估指标，更开辟了探索人类早期免疫保护机制的新途径。