流感病毒感染诱导肺结构细胞免疫记忆样改变增强二次感染保护

这项研究揭示了流感病毒(IAV)感染后，肺上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等结构细胞能形成持久的"感染印记"，通过上调MHC I/II分子和抗原呈递通路增强与T细胞的通讯能力，并首次证实上皮细胞本身具有快速控制病毒的"细胞内在记忆"特性。研究由格拉斯哥大学团队运用单细胞转录组、空间转录组和新型SpiB-mCherry报告小鼠模型，发现转录因子SpiB调控的结构细胞持续免疫激活特征，为呼吸道感染防护和慢性炎症治疗提供了新靶点。

　　

流感病毒每年导致全球数百万人重症感染，尽管疫苗和免疫记忆细胞能提供保护，但呼吸道组织本身的防御机制仍不明确。既往研究多聚焦于免疫细胞记忆，而占肺组织90%体积的结构细胞（上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞）是否具有类似功能尚属空白。特别是，为何二次感染时病毒载量能更快下降？除已知的抗体和T细胞作用外，是否存在其他保护机制？这些问题的解答对开发新型疫苗和抗炎策略至关重要。

格拉斯哥大学的研究人员通过系统研究解决了这一科学难题。团队发现流感病毒感染后，肺结构细胞会发生持久改变：所有三类主要结构细胞在感染后40天仍保持抗原呈递相关基因的上调，特别是上皮细胞中SpiB转录因子调控的MHC II分子持续高表达。通过独创的SpiB-mCherry报告小鼠模型，研究者首次在蛋白水平证实这些"感染印记"细胞聚集在免疫细胞簇周围，且依赖病毒复制才能形成。更关键的是，二次感染时这些上皮细胞能独立于T细胞更快控制病毒，展现出类似免疫记忆的"细胞自主防御"特性。该成果发表于《Nature Communications》，为理解组织固有免疫记忆提供了全新视角。

研究主要采用四种关键技术：1）流式分选结合RNA测序分析感染不同时期肺结构细胞的转录组变化；2）GeoMx空间转录组技术精确定位病毒阳性/阴性区域的基因表达差异；3）新型SpiB-mCherry报告小鼠追踪感染印记细胞的时空分布；4）体外共培养系统验证结构细胞抗原呈递功能和自主抗病毒能力。

IAV感染导致肺结构细胞免疫相关基因持续上调

通过比较感染后10天和40天的转录组变化，发现上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞分别有144、159和58个基因持续上调，均富集在抗原加工呈递通路。其中20%差异基因是SpiB靶基因，包括H2-Q4、Psmb8等MHC家族成员。

SpiB+上皮细胞定位于炎症区域且依赖病毒复制

RNAscope显示SpiB+上皮细胞仅出现在感染区域邻近免疫细胞簇处。使用仅能单次复制的S-FLU病毒实验证实，完整病毒复制周期是形成这种空间定位的必要条件。

上皮细胞亚群持续高表达MHC I/II

多参数流式分析揭示，30天后仍有1-13%的纤毛细胞、Club细胞和Scal+祖细胞保持MHC II^hi状态。SpiB+细胞中MHC II+比例显著高于SpiB-群体，特别是在ATII（肺泡II型）细胞中差异最明显。

二次感染时上皮细胞病毒载量更低

异亚型再感染（WSN→X31）实验显示，既往感染组第2天IAV-NP+上皮细胞减少50%。空间转录组发现再感染组的I型干扰素反应更局限，但IFNγ应答基因（如Cxcl9）表达更强。

感染经历增强上皮细胞自主抗病毒能力

体外实验证实，来自感染过小鼠的上皮细胞感染24小时后IAV-NP+细胞减少50%，且能有效激活IAV特异性CD4/CD8 T细胞。值得注意的是，T细胞缺失小鼠仍显示早期病毒控制增强，证明存在T细胞非依赖机制。

这项研究突破性地揭示了肺结构细胞具有类似免疫记忆的特性：一方面通过持续高表达MHC分子增强免疫监视，另一方面通过自主抗病毒机制实现快速防御。这种双重保护机制解释了为何二次感染时病毒清除更快，也为开发靶向组织记忆的疫苗策略提供了理论依据。特别值得注意的是，SpiB转录因子作为调控这一过程的关键分子，可能成为干预慢性炎症或增强粘膜保护的新靶点。研究同时提出重要问题：结构细胞的"记忆"是表观遗传修饰所致还是持续微环境刺激的结果？这将是未来研究的重要方向。这些发现不仅对呼吸道病毒感染防治有重要意义，也为理解其他组织慢性炎症的发病机制提供了新思路。