宿主与病原体协同调控气道富马酸代谢促进金黄色葡萄球菌肺炎的适应性进化

本研究揭示了金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)通过保守的富马酸水合酶(FumC)调控气道免疫代谢微环境的关键机制。研究人员发现慢性肺部感染中积累的富马酸(fumarate)会抑制细菌糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)，而病原体通过FumC将毒性代谢物转化为三羧酸循环(TCA)中间体，同时激活葡萄糖异生和己糖胺合成通路，促进生物膜形成和氧化应激抵抗。该研究阐明了免疫代谢物在细菌肺部适应性中的核心作用，为靶向代谢通路的抗感染策略提供了新思路。

　　

在医疗相关肺炎的致病菌中，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)因其卓越的代谢可塑性而备受关注。这种病原体能够在上呼吸道持续定植，并通过复杂的代谢重编程适应肺部独特的微环境。然而，这种适应性背后的分子机制长期以来未被完全阐明。尤其令人困惑的是，为何临床分离株在慢性肺部感染中会高度保守地表达富马酸水合酶基因fumC？这一现象暗示着气道代谢物与病原体生存策略之间存在着尚未揭示的相互作用。

哥伦比亚大学(Columbia University)的研究团队在《Nature Communications》发表的研究解开了这个谜题。研究发现，慢性感染肺部富集的富马酸——一种由巨噬细胞产生的促炎代谢物——对金黄色葡萄球菌具有双重作用：既通过抑制糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)等核心代谢通路形成"代谢瓶颈"，又通过FumC的催化转化为多种生物合成前体，成为细菌适应气道环境的关键驱动力。

研究采用了多组学联用策略：通过全基因组测序分析820株临床分离株的进化保守性；利用RNA-seq和qRT-PCR解析代谢重编程；采用化学蛋白质组学鉴定富马酸修饰靶点；结合¹³C标记代谢流分析追踪碳流向；建立PTEN^+/-小鼠模型模拟慢性感染微环境。这些技术揭示了从基因到表型的完整证据链。

fumC在金黄色葡萄球菌临床分离株中的保守性

对181例囊性纤维化(CF)患者分离株的分析显示，fumC具有显著低于基因组平均水平的突变率(λ<1)，其编码的FumC蛋白即使存在E250G突变也不影响活性中心功能。这种进化保守性强烈提示其在肺部感染中的关键作用。

外源富马酸重塑金黄色葡萄球菌代谢活动

RNA-seq分析发现100mM富马酸显著抑制乳糖代谢(lacA-F)和嘌呤合成(purH-N)基因，但激活精氨酸合成(argG-H)和毒力因子(lukS/esxA)。化学蛋白质组学鉴定出富马酸通过半胱氨酸琥珀酸化修饰铁硫(Fe-S)簇组装蛋白，导致顺乌头酸酶(AcnA)活性下降，这解释了ΔfumC突变体在碳源利用缺陷表型。

fumC缺失损害金黄色葡萄球菌生理功能

ΔfumC突变体在模拟气道环境的合成痰培养基(ASM)中生长受限，对氧化应激更敏感。转录分析显示其抗氧化基因(perR/trx/aphF)和生物膜相关基因(icaB)表达下调，而补充苹果酸可挽救生长缺陷，证实富马酸-苹果酸转化是代谢适应的核心。

FumC协调碳流向多通路

¹³C₄-富马酸示踪实验显示，野生型菌株能将49.5%标记碳整合至TCA循环、精氨琥珀酸和UDP-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)等通路，而突变体仅积累琥珀酸。这种代谢重编程促进生物膜形成，共聚焦显微镜显示富马酸剂量依赖性地增加生物膜厚度。

FumC在肺炎中的关键作用

在富马酸水平升高的PTEN^+/-小鼠中，ΔfumC突变体的肺部载菌量较野生型显著降低。值得注意的是，宿主富马酸水合酶(FH)可部分补偿细菌FumC缺失，说明存在宿主-病原体代谢互作。另一气道免疫代谢物衣康酸(itaconate)能协同增强FumC活性，形成正反馈调节。

这项研究建立了免疫代谢物调控病原体适应的新范式：气道富马酸既是宿主防御武器，又通过FumC转化为细菌的"代谢燃料"。FumC作为代谢枢纽的地位使其成为抗感染治疗的潜在靶点，尤其针对慢性肺部感染。研究还揭示了金黄色葡萄球菌与哺乳动物FH的进化博弈——虽然两者催化相同反应，但细菌酶独特的表面电荷和结构特征为选择性抑制剂设计提供了可能。这些发现为理解持续性感染的代谢基础开辟了新视角，对开发针对耐药菌株的代谢干预策略具有重要指导意义。