Mogat1驱动肿瘤代谢重编程逃避免疫监视的机制研究及其在免疫治疗中的应用

本研究针对实体瘤对免疫检查点阻断(ICB)疗法产生耐药性的临床难题，通过体内转录组筛选发现Mogat1介导的脂质代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的关键机制。研究人员证实肿瘤细胞通过上调Mogat1促进甘油三酯(TAG)合成，形成免疫抑制微环境；抑制Mogat1可增强T细胞浸润和杀伤功能，并与PD-1阻断产生协同抗肿瘤效应。该研究为克服ICB耐药提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点阻断(ICB)疗法虽然取得了显著进展，但多数实体瘤患者仍面临原发性或获得性耐药的严峻挑战。传统观点认为这种耐药主要与干扰素-γ(IFNγ)信号通路突变或抗原提呈缺陷有关，然而越来越多的证据表明，肿瘤细胞的代谢重编程在免疫逃逸中扮演着关键角色。特别是脂质代谢的异常变化，不仅为肿瘤快速增殖提供能量和生物合成前体，还可能通过改变肿瘤微环境(TME)的免疫特性来帮助肿瘤逃避免疫监视。这种代谢介导的免疫逃逸机制尚未被充分阐明，也缺乏有效的干预策略。

针对这一科学难题，西湖大学的研究团队创新性地采用体内选择策略结合多阶段转录组分析，在免疫健全的MMTV-PyMT乳腺癌模型中系统研究了肿瘤进展过程中的动态免疫景观和代谢变化。通过这种方法，研究人员发现单酰基甘油O-酰基转移酶1(Monoacylglycerol O-acyltransferase 1, Mogat1)的表达水平随着肿瘤进展显著升高，并与脂滴积累呈正相关。Mogat1作为甘油三酯(TAG)合成途径中的关键酶，其上调促使肿瘤细胞将游离脂肪酸 sequestration 为中性脂滴，这种代谢适应既满足了肿瘤的能量需求，又创造了一个免疫抑制性的微环境。

为验证这一发现，研究团队运用了多种关键技术方法：通过shRNA在多种肿瘤细胞系(MMTV-PyMT、4T1、B16F10)中实现Mogat1基因敲除；建立免疫健全和免疫缺陷小鼠的异种移植模型评估肿瘤生长；采用流式细胞术和免疫荧光分析肿瘤浸润免疫细胞；利用非靶向代谢组学分析脂质代谢变化；并通过人源化小鼠模型验证临床转化潜力。研究还纳入了30对临床乳腺癌样本进行验证。

研究结果部分，"免疫浸润动态变化"显示，随着肿瘤进展，CD45+免疫细胞浸润显著减少，特别是CD8+T细胞比例下降而髓系抑制细胞(MDSCs)增加，伴随T细胞耗竭标志物(PD-1、LAG3、Tigit)上调。"Mogat1表达与脂质积累"部分证实，Mogat1在晚期肿瘤中表达显著升高，临床样本分析显示其高表达与不良预后相关，且在三阴性乳腺癌中尤为突出。

"Mogat1抑制抑制脂滴形成"部分发现，敲除Mogat1显著降低二酰基甘油(DAG)和甘油三酯(TAG)水平，减少脂滴积累，但不影响脂肪酸摄取。"Mogat1抑制重编程代谢"显示，Mogat1缺失导致TCA循环代谢物减少，影响能量代谢。"Mogat1缺失重塑微环境"部分证明，抑制Mogat1增加CD8+T细胞浸润，减少耗竭标志物(TOX、CTLA-4)表达，增强IFNγ和颗粒酶B分泌。体外共培养实验显示Mogat1敲除肿瘤细胞对T细胞杀伤更敏感。

"体内验证"部分通过T细胞清除实验证实，Mogat1抑制的抗肿瘤效应依赖T细胞；人源化模型显示人CD8+T细胞在Mogat1敲除肿瘤中浸润增加。"联合治疗"部分证实，Mogat1抑制与PD-1阻断具有协同效应，显著延长小鼠生存期。

这项研究的重要发现在于揭示了Mogat1介导的脂质代谢重编程是肿瘤免疫逃逸的新机制。通过将游离脂肪酸 sequestration 为中性脂滴，肿瘤细胞不仅获得了增殖优势，还重塑了免疫微环境。抑制Mogat1可打破这种代谢-免疫恶性循环，增强T细胞功能，特别是与PD-1阻断联用时显示出显著协同效应。该研究为克服ICB耐药提供了新思路，Mogat1抑制剂有望成为增强癌症免疫治疗的新一代代谢调节剂。从转化医学角度看，由于Mogat1在多种癌症中高表达且与不良预后相关，针对该靶点的治疗策略可能具有广谱抗肿瘤潜力。此外，研究采用的体内选择策略为发现其他参与免疫逃逸的关键基因提供了方法学参考。