细胞排泄新机制：分化细胞重编程过程中的"净化排泄"（Cathartocytosis）揭示组织修复关键路径

本研究首次发现分化细胞在损伤诱导的重编程过程中通过"净化排泄"（Cathartocytosis）机制主动排出细胞器内容物，该过程与自噬（autophagy）并行但独立，通过三维电镜揭示其多室状顶端膜内陷结构，为理解细胞可塑性（cellular plasticity）和组织修复提供新视角，相关成果发表于《Cell Reports》。

　　

在组织损伤修复过程中，成熟分化细胞如何快速"瘦身"转变为增殖性祖细胞状态，一直是再生医学领域的核心问题。胃主细胞（chief cells）作为高度特化的分泌细胞，在应对损伤时会通过保守的"再生程序"（paligenosis）转化为增殖性SPEM（spasmolytic-polypeptide-expressing metaplasia）细胞，但这一过程中庞大的分泌机器（如内质网和酶原颗粒）如何被高效清除尚不明确。

华盛顿大学圣路易斯分校医学院（Washington University in St. Louis, School of Medicine）与贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的联合团队通过多尺度成像技术，意外发现细胞在重编程初期会通过名为"净化排泄"（Cathartocytosis）的新型机制，将硫酸化糖蛋白（3'-sulfo-Le^A/C）和内质网片段直接排出细胞。这一发现不仅解释了临床观察到的肿瘤标志物分泌现象，更为理解细胞可塑性（cellular plasticity）提供了全新视角，相关成果发表于《Cell Reports》。

研究采用聚焦离子束扫描电镜（FIB-SEM）、免疫荧光示踪和基因敲除模型等关键技术：通过同步诱导小鼠胃主细胞损伤模型，结合三维电镜重构细胞器动态；利用Epg5^-/-（ectopic P granules 5 autophagy tethering factor缺陷）和Gnptab^-/-（溶酶体功能缺陷）小鼠验证通路独立性；采用糖基化分析确定硫酸化黏蛋白特性。

【研究结果】

1. 重编程过程中硫酸化糖蛋白的时空分布

   通过Das-1抗体（识别3'-sulfo-Le^A/C表位）追踪发现，稳态下位于酶原颗粒的硫酸化黏蛋白在损伤24小时后出现在腺腔，48小时完全形成管型结构，提示主动排泄。

1. 细胞器排泄的超微结构证据

   FIB-SEM显示损伤24小时后，顶端膜形成复杂的多室状内陷结构（phagophore-shaped invaginations），直接捕获酶原颗粒和内质网片段。三维重建证实这些腔隙与腺腔拓扑连通，而非传统分泌途径。

1. 与自噬通路的机制区分

   在Epg5^-/-小鼠中，自噬体-溶酶体（LC3⁺/RAB7⁺）异常融合至顶端膜导致腺腔囊性扩张，而野生型仅见排泄结构，证实净化排泄是独立于自噬的平行通路。

2. 溶酶体抑制实验的验证

   羟氯喹（hydroxychloroquine）处理虽部分阻滞硫酸化黏蛋白降解，但排泄过程仍持续，且顶端膜变形特征保留，说明排泄不依赖溶酶体消化。

【结论与意义】

该研究首次定义了"净化排泄"（Cathartocytosis）——一种通过顶端膜重构直接排出细胞内容物的新型细胞净化机制。该过程与自噬协同但独立，使细胞无需等待溶酶体消化即可快速"瘦身"，这对理解以下方面具有突破性意义：

1. 组织再生范式：为paligenosis（再生性重编程）的stage 1（细胞架构缩减阶段）提供全新机制解释；

2. 临床诊断应用：阐明肿瘤标志物3'-sulfo-Le^A/C的分泌途径，为胃癌早期检测提供理论基础；

3. 抗菌防御假说：排泄的硫酸化黏蛋白可捕获幽门螺杆菌（H. pylori），可能是黏膜防御的进化适应。

   研究开辟了细胞排泄生物学的新领域，未来或可通过调控该通路促进组织修复或阻断癌变进程。