血浆细胞外囊泡表面GAS6/PROS1与CD39/CD73协同调控先天免疫反应：炎症消退的新机制

本研究揭示了血浆细胞外囊泡(EV)通过表面分子GAS6/PROS1-MERTK信号通路抑制巨噬细胞炎症反应，同时通过CD39/CD73-腺苷途径调控中性粒细胞活化的双重机制。研究人员采用纳米流式、超分辨成像等技术，证实EV携带的TAM受体配体与嘌呤代谢酶通过形成"中性粒细胞-巨噬细胞偶联体"促进炎症消退，为自身免疫性疾病和慢性炎症治疗提供了新靶点。

　　

在机体应对感染时，炎症反应需要精确的启动-消退平衡。虽然巨噬细胞和中性粒细胞是清除病原体的主力军，但其过度激活会导致组织损伤。目前对血浆中天然存在的免疫调节机制认识仍不完善，特别是细胞外囊泡(EV)这种纳米级信使在炎症调控中的作用亟待阐明。

来自阿根廷布宜诺斯艾利斯大学INBIRS研究所的Martina P.Fabiano团队在《Cell Reports》发表的重要研究，首次系统揭示了健康人血浆EV通过双重分子机制协调先天免疫反应的全景图。研究人员结合纳米流式细胞术、单分子定位显微技术等前沿手段，发现血浆EV表面富集的γ-羧化蛋白GAS6和PROS1通过结合巨噬细胞MerTK受体，激活SOCS1/3信号轴抑制TLR炎症通路；同时EV携带的CD39/CD73酶级联反应将促炎ATP转化为腺苷，通过A_2A受体抑制中性粒细胞呼吸爆发。这种"双管齐下"的调控模式，为开发新型抗炎疗法提供了理论依据。

关键技术包括：1) 尺寸排阻色谱联合密度梯度离心纯化血浆EV；2) 纳米流式定量EV粒径分布；3) 超分辨显微技术定位表面蛋白；4) 非人灵长类SIV感染模型动态监测EV组分变化；5) 小鼠腹膜炎模型验证体内功能。

EV表面暴露PS并携带TAM受体配体

通过免疫印迹和SP-IRIS分析发现，约13.8%的CD9⁺EV通过钙依赖性方式结合GAS6/PROS1。使用维生素K拮抗剂患者来源的EV显示这两种配体显著减少，证实其结合依赖γ-羧化修饰。

TAM受体激活调控巨噬细胞极化

EV处理诱导MerTK酪氨酸磷酸化，上调SOCS1/3表达，抑制ERK磷酸化。使用选择性抑制剂UNC2250或阻断抗体可逆转EV对IL-6和TNF-α的抑制作用，证明GAS6/PROS1-MerTK轴是关键调控途径。

嘌呤代谢酶抑制中性粒细胞活化

dSTORM显示21.3%EV共表达CD39/CD73，能有效降解ATP生成腺苷。POM-1抑制剂或腺苷脱氨酶处理可消除EV对呼吸爆发的抑制作用，A_2A受体拮抗剂ZM241385同样阻断该效应。

EV修饰的中性粒细胞促进巨噬细胞重编程

活体成像显示EV处理使中性粒细胞表面富集配体，增强与巨噬细胞形成稳定偶联体。这种细胞间相互作用依赖MerTK信号，导致巨噬细胞IL-10分泌增加而IL-6减少。

该研究创新性地描绘了血浆EV作为"天然抗炎药"的分子蓝图：一方面通过PS-Gla结构域募集GAS6/PROS1调控巨噬细胞，另一方面利用膜结合酶代谢微环境嘌呤。这种时空协同机制为解释HIV等慢性炎症状态下免疫失衡提供了新视角，靶向EV表面组分的仿生策略可能成为治疗自身免疫疾病的新方向。特别值得注意的是，研究首次报道活中性粒细胞可通过EV"武装"自身表面分子来调控巨噬细胞功能，为理解先天免疫细胞对话增添了新维度。