ATR抑制剂ceralasertib联合姑息放疗的Ib期试验：肿瘤控制与免疫激活的双重机制探索

本研究针对放疗疗效不足的临床难题，创新性探索ATR抑制剂ceralasertib与姑息放疗的联合方案。研究人员通过剂量递增的Ib期试验（PATRIOT Part C），证实80mg BD ceralasertib联合30Gy/15次放疗的安全性和显著抗肿瘤活性，首次揭示该组合可同时增强DNA损伤效应并激活T/NK细胞免疫应答，为放疗增敏提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，放疗虽为重要手段，但传统剂量提升和化疗联合已触及疗效瓶颈。DNA损伤反应(DDR)通路的关键激酶ATR（ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase）成为突破方向——它既能调控肿瘤细胞对放射线的敏感性，又参与免疫微环境重塑。然而，ATR抑制剂能否安全有效地与临床常规放疗方案联用？这一科学问题亟待解答。

英国癌症研究所（The Institute of Cancer Research）与皇家马斯登医院（Royal Marsden Hospital）的Magnus T. Dillon团队在《Nature Communications》发表重要成果。研究人员设计了三阶段PATRIOT研究，其Part C专项探索ATR抑制剂ceralasertib（AZD6738）联合姑息放疗（20-30Gy）的可行性。这项开创性工作首次证实：在27例晚期实体瘤患者中，80mg BD ceralasertib与30Gy/15次放疗联用方案仅出现1例剂量限制性毒性（3级黏膜炎/皮炎），且药代动力学与单药治疗相当。更重要的是，23例可评估患者中观察到2例完全缓解(CR)和6例部分缓解(PR)，57%患者实现病灶稳定，部分响应持续超5年。

研究采用多组学技术体系：1）3+3剂量递增设计评估安全性；2）免疫荧光检测PBMC中p-CHK1^S345和γH2AX^S139标志物；3）皮肤活检分析DNA双链断裂（通过γH2AX焦点计数）；4）RNA测序解析肿瘤微环境变化；5）流式细胞术监测外周免疫细胞动态。

主要发现如下：

Ceralasertib联合姑息放疗安全性良好

剂量递增至80mg BD联合30Gy时，仅1/6患者出现DLT（辐射性皮炎/黏膜炎）。血液学毒性为主，未发现严重远期毒性。皮肤活检显示放疗后γH2AX焦点增加1.94倍，证实ATRi增强DNA损伤效应。

显著的放射增敏效应

p-CHK1^S345抑制程度呈剂量依赖性（p=0.035），80mg组达到体外放射增敏所需浓度（>41ng/mL）。值得注意的是，一例p53野生型头颈癌患者经20Gy照射后获得持久临床完全缓解。

独特的免疫激活模式

流式分析发现治疗期间CD8⁺T细胞和NK细胞持续激活：CD69表达逐步升高（p<0.05），NKG2A阳性细胞增加。RNAseq显示早期（放疗后24h）即出现NK细胞相关转录本上调，与小鼠模型数据一致。

缺乏明确基因组预测标志

21例肿瘤测序中，响应者虽多见TP53突变（6/8），但p53野生型患者同样获益。值得注意的是，TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）密度与疗效正相关（p=0.036），提示基线免疫状态可能影响疗效。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，确立了ATRi-RT联合的临床安全剂量（80mg BD+30Gy），为后续 curative-intent 研究（如ADEPT-DDR试验）奠定基础；其次，揭示了该方案通过双重机制——增强DNA损伤与激活先天/适应性免疫——实现协同抗肿瘤效应；最后，提出TILs作为潜在疗效预测标志的新思路。

当前，多项ATRi联合根治性放疗的临床试验（如CONCORDE研究）正在开展。正如研究者强调，未来需重点探索：1）与标准放化疗方案的整合；2）最佳免疫治疗联合时机；3）基于微环境动态变化的精准治疗策略。这项工作为肿瘤放射治疗开辟了"放射增敏-免疫调节"双轨并进的新范式。