基于可解释深度学习的非侵入性肿瘤监测与诊断新方法：Oncoder高效解析ctDNA甲基化图谱

本研究针对ctDNA在cfDNA中极低丰度检测的难题，开发了基于概率估计的可解释深度学习工具Oncoder。通过自主构建甲基化参考图谱，实现了肿瘤信号的精准解卷积，在模拟数据中预测误差降低30%，肝癌早期诊断AUC达0.95。该技术为肿瘤动态监测和早筛提供了经济高效的解决方案，相关成果发表于《iScience》。

　　

在肿瘤诊疗领域，如何实现早期精准诊断始终是重大挑战。传统影像学检查存在灵敏度不足、成本高昂等问题，而组织活检的侵入性又限制了其应用。随着液体活检技术的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测为肿瘤早诊带来了新希望。然而，ctDNA在血液中的含量极低（通常<1%），且存在高度异质性，这使得从海量背景噪音中提取肿瘤信号如同"大海捞针"。

中山大学医学院（深圳校区）的研究团队在《iScience》发表了一项突破性研究，开发出名为Oncoder的深度学习工具。该工具通过创新性地整合概率估计与可解释人工智能技术，成功实现了从cfDNA甲基化数据中高效解析肿瘤信号，为肿瘤无创监测提供了新范式。

研究采用三大关键技术：1）基于TCGA和GEO数据库的甲基化特征筛选，通过ANOVA和Tukey-Kramer检验从450K甲基化芯片数据中筛选出10%最具区分度的HCC特征位点；2）构建混合Dirichlet分布的模拟训练集（5000例），结合负对数似然损失函数训练自动编码器；3）开发自适应学习算法，利用GSE129374等独立队列验证跨平台性能。

研究结果主要体现在四个方面：

Oncoder具有科学可泛化的甲基化图谱学习能力

通过10次重复训练验证，Oncoder学习的肿瘤甲基化图谱与实际样本的中位相关系数达0.79（正常血浆为0.96）。PCA分析显示学习图谱位于真实样本簇中心，欧氏距离（肿瘤6.4，正常8.09）显著小于组间距离，证实了图谱可靠性。

模拟数据验证优越的解卷积性能

与NNLS（非负最小二乘法）和SRFD（半参考自由解卷积）相比，Oncoder在PCC（皮尔逊相关系数）和RMSE（均方根误差）指标上均显著领先。特别在ctDNA含量<0.1%时，预测误差降低达30%，且不受正常血浆成分波动影响。

真实世界数据验证诊断效能

在66例HCC和79例正常对照队列中，Oncoder的AUC达0.95（灵敏度93.94%，特异性100%）。对22例肝硬化合并HCC患者的检测显示，其能区分单纯肝硬化与癌变（p=0.0004），AUC为0.81。

临床应用场景拓展

在治疗监测方面，Oncoder成功追踪了前列腺癌患者对阿比特胺的响应动态（p=0.0098），并识别出11例结直肠锯齿状病变高危患者（灵敏度100%，特异性83%）。在肝癌I期即实现73.86%的检出率，显著优于现有方法。

这项研究的创新性在于首次将概率估计融入深度学习框架，解决了传统方法面临的三大瓶颈：1）突破NNLS对预设参考图谱的依赖；2）通过β分布建模克服肿瘤异质性；3）利用解码器结构提供生物学解释。实测显示其处理1000例样本仅需0.0405秒，较SRFD提速800倍，为大规模筛查奠定基础。

值得关注的是，Oncoder仍存在改进空间：1）配对癌旁组织样本不足可能引入非特异性信号；2）当前基于芯片数据，未来整合WGBS（全基因组甲基化测序）有望提升性能。该工具已开源（GitHub: yyp1999/Oncoder），其设计思路为其他表观遗传标志物分析提供了普适性框架。

这项由广东省基础与应用基础研究基金（2022A1515220204）等资助的成果，标志着人工智能驱动的新型液体活检技术迈入可解释、可泛化的新阶段，为肿瘤早诊和动态监测提供了极具转化前景的工具。