综述：内质网介导的细胞器互作在肾脏疾病中的作用

这篇综述系统探讨了内质网（ER）与其他细胞器（如线粒体、高尔基体等）在生理和病理条件下的互作机制，重点揭示了ER-线粒体关联膜（MAMs）调控Ca2+转移、脂质代谢和未折叠蛋白反应（UPR）等过程对肾脏疾病（如糖尿病肾病DKD、急性肾损伤AKI）的影响，并提出SGLT2抑制剂、AMPK激活剂等靶向干预策略的潜在价值。

　　

内质网：细胞器互作的交通枢纽

作为细胞内最大的膜结构，内质网（ER）通过膜接触位点（MCSs）与多种细胞器形成物理连接。这些连接不仅是结构支撑，更是功能协同的关键——例如ER-线粒体间的钙离子（Ca²⁺）快速转移效率比自由扩散高40倍，这种高效通讯依赖于线粒体关联膜（MAMs）上IP3R-GRP75-VDAC1复合体的精密调控。

疾病中的互作失衡

在糖尿病肾病（DKD）中，高血糖会破坏MAMs结构，导致ER向线粒体过量输送Ca²⁺，引发线粒体通透性转换孔（mPTP）异常开放和细胞凋亡。而多囊肾病（PKD）患者则表现为ER-质膜接触位点功能紊乱，使得多囊蛋白-1（PC1）无法正常调控TRPP2通道活性。

治疗策略的新靶点

实验研究表明：

• SGLT2抑制剂恩格列净可通过恢复MAMs完整性，使线粒体Ca²⁺浓度降低35%

• 雷帕霉素通过抑制mTORC1通路，使ER-溶酶体接触频率增加2.1倍

• 二甲双胍激活AMPK后，可促进ER-高尔基体间的鞘脂转运效率

这些发现为开发器官特异性靶向药物提供了新思路，例如设计同时作用于ER膜接触蛋白（如VAPB）和离子通道（如TRPC6）的双功能分子。

未来展望

当前研究仍面临三大挑战：

1. 活体动态成像技术的分辨率限制（目前最高仅达50nm）

2. 器官特异性递药系统对MCSs的靶向效率不足（肝脏首过效应达70%）

3. 跨物种保守性差异（小鼠模型与人类MAMs蛋白组成相似度仅81%）

随着冷冻电镜技术和类器官模型的进步，未来可能实现单个肾小管上皮细胞中ER-细胞器互作网络的实时三维重构。